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I, profase I y recombinación genética) (Meiosis
I y meiosis II) (Importancia
de la recombinación genética) (No
disyunción durante la meiosis) (Referencias
bibliográficas)
En base a los experimentos con nucleótidos marcados, y a la reorganización lógica de las fases encontradas, los biólogos organizaron las subfases de la interfase del siguiente modo:
·
Fase de
crecimiento 1: simbolizada como G1 por la palabra en inglés para crecer “grow”.
La célula crece y se alimenta, pero no se sintetiza material genético. Esta
puede progresar a G0 donde la célula trabaja, pero no se divide o a la etapa S.
·
Fase de
síntesis: simbolizada como S, la palabra en inglés y en español son iguales.
·
Fase de
crecimiento 2: simbolizada como G2 por la palabra en inglés para crecer “grow”.
La célula crece y se alimenta, pero no se sintetiza material genético.
· Fase de Mitosis: o fase M caracterizada por las subfases de la mitosis.
Figura 3. El esquema clásico del ciclo celular fue propuesto originalmente en
1953 por Alma Howard y Stephen Pelc del hospital de Hammersmith en Londres,
basados en experimentos de meristemos vegetales.
Es típicamente la fase de ciclo celular más larga y más
variable. Cuando las células "nacen" en la citocinesis, son
aproximadamente la mitad del tamaño que tenían antes de la mitosis, y durante
G1, crecen hacia un tamaño óptimo. Durante este tiempo, muchas actividades
implicadas en la progresión del ciclo celular se reprimen para que la célula no
pueda iniciar una nueva ronda de proliferación. Este sistema de control
represivo se llama el punto de restricción. Si el suministro de nutrientes es
pobre o si las células reciben un estímulo antiproliferativo como una señal
para embarcarse en la diferenciación terminal, retrasan su progreso a través del
ciclo celular en G1 o salen del ciclo para entrar en G0. Sin embargo, si se
reciben estímulos positivos apropiados, las células superan el bloqueo del
punto de restricción y activan un programa de expresión génica que los
compromete a un nuevo ciclo de replicación del ADN y división celular. Las
células cancerosas a menudo tienen defectos en el control del punto de
restricción y continúan creciendo e intentan dividir incluso en ausencia de
señales ambientales apropiadas. Sin embargo, la supresión de la etapa G1 y G2
no siempre es una anormalidad, durante el desarrollo embrionario de los
mamíferos placentados los blastómeros se reproducen en un ciclo celular en el
que la interfase no se da, esto se debe a que el embrión no tiene fuente de
alimento externo, por lo que el tamaño del cigoto es el mismo que el del
blastocito compuesto ya por un centenar de células o incluso levemente menor
debido al consumo metabólico de la síntesis del ADN.
La mayoría de las células de organismos multicelulares se
diferencian para llevar a cabo funciones especializadas y ya no se dividen.
Tales células se consideran en fase G0. Las células a menudo entran G0
directamente cuando salen de su última mitosis. Las células G0 no están
latentes; De hecho, a menudo se dedican activamente a la síntesis y secreción
de proteínas, y pueden ser altamente móviles. Muchas células G0 tienen un cilio
primario no móvil, que es un organelo sensorial importante. La fase G0 no es
necesariamente permanente. En algunos casos especializados, las células G0
pueden ser reclutadas para reingresar al ciclo celular en respuesta a estímulos
específicos. La reentrada de ciclo celular implica cambios en la expresión
génica y la estabilidad de proteínas y desmontaje del cilio primario, si está presente.
Este proceso debe estar altamente regulado, ya que la proliferación
incontrolada de células en un organismo multicelular puede conducir al cáncer.
Pero sin ella no se podrían reparar los tejidos dañados por lesiones mecánicas
o infecciones.
La fase S es
aquella en la que el genoma del núcleo se duplica, para ello es necesario que
el núcleo absorba materiales como nucleótidos y aminoácidos. Sin embargo, no es
solo ADN, el genoma se lo debe entender como una entidad completa, como ARN y
proteínas reguladoras como las histonas. La duración de la fase de síntesis en
un cultivo asincrónico mediante el porcentaje de células que se encuentran en
realidad una determinada actividad. Si se conoce la duración del ciclo celular
completo, desde el fin de una mitosis a otra mitosis, es posible calcular la
duración de las subfases de la interfase. Estos análisis conllevaron a concluir
la existencia de otra etapa de crecimiento en a que no se sintetiza material
genético, previa a la síntesis, pero posterior a la última parte de
mitosis. Es decir, después de que
finaliza la mitosis, pero antes de la síntesis de ADN la célula experimenta un
primer momento de crecimiento o fase G1.
Iniciamos el
recorrido a través de las subfases del ciclo celular de este modo tan, bueno
desordenado, y es que clásicamente uno siempre empieza la explicación de las
partes de la interfase con la G1, después con la S y finalmente con la G2. Sin
embargo, este orden desdibujaría el propósito implícito puesto por los autores
del texto que sirve de base para este artículo, y es responder a la pregunta:
¿La síntesis de material genético y el crecimiento celular durante la interfase
se dan al mismo tiempo? Una respuesta ingenua a esta pregunta sería asumir que
de hecho es de este modo, por lo que nuestros esfuerzos son con el objeto de
mostrar como en realidad, los datos de experimentos relacionados con la
replicación del material genético, específicamente del ADN nos llevan a pensar
que la síntesis y el crecimiento son procedimientos más o menos independientes.
Los estudios a los
que se hace referencia fueron realizados en la década de 1950 mediante el
empleo de nucleótidos marcados de manera radioactiva. Este procedimiento sirve
para marcar los núcleos que absorben los nucleótidos marcados durante su fase
de síntesis. Sí los núcleos se vuelven radioactivos al mismo tiempo en que las
células experimentan crecimiento, podremos decir que efectivamente la síntesis
de nuevo material genético ocurre al mismo tiempo que el crecimiento celular.
Por el contrario, si la célula detiene su crecimiento en el momento que se hace
radioactivo el núcleo, podremos determinar que la interfase tiene fases
diferentes.
Cuando estos
experimentos fueron realizados, ocurrieron resultados extraños, por ejemplo, se
observaron células que habían iniciado la mitosis sin que sus núcleos de
hubieran vuelto radioactivos. Si el proceso se dejaba por varias horas, todos
los núcleos terminaban por volverse radioactivos. De lo anterior se concluye
que después de la síntesis de ADN existe un periodo de tiempo en que la célula
sigue alimentándose, pero no ocurre más síntesis. A este periodo de tiempo se
la pasó a denominar fase de crecimiento 2, simbolizada por la expresión en
ingles grow “crecimiento” como G2.
Con rangos hacemos
referencia al intervalo de tiempo entre el fin de una mitosis a otra mitosis.
Los ciclos celulares pueden ser tan cortos como 30 minutos como en las células
embrionarias que carecen de las fases de crecimiento G1 y G2. Los ciclos
celulares pueden llegar a tener meses en tejidos de crecimiento lento como el
hígado. Con unas pocas excepciones notables, las células prácticamente se han
detenido en una interfase en la que no hay crecimiento, a esta fase de no crecimiento,
no síntesis y no mitosis se la denomina G0 “no crecimiento, no síntesis y no
mitosis”.
Rol de las
proteínas quinasas en el control del ciclo celular
Mientras que los
experimentos de fusión de células revelaron la existencia de factores que regulan
el ciclo celular, ellos no proveen información acerca de las propiedades
bioquímicas de estos factores. Detalles acerca de la naturaleza de los agentes
que promueven el ingreso de la célula en la mitosis “o meiosis” fueron
obtenidos en primera instancia por una serie de experimentos en los óvulos y
embriones tempranos de ranas y algunos invertebrados. Se demostró que la
entrada de la célula en la fase M se inicia por una proteína denominada factor
de maduración-promoción “MPF por sus siglas en inglés” MPF consiste en dos
subunidades:
·
Una
subunidad con propiedad que quinasa “las quinasas hacen mover cosas” que
transfiere grupos fosfato desde el ATP a residuos específicos de serina y
treonina en otras proteínas.
·
Una unidad
regulatoria llamada ciclina. El termino ciclina fue acuñada debido a que la
concentración de esta proteína regulatoria sube y naja en un patrón predecible
y rítmico en cada célula de manera coordinada con el ciclo celular.
Cuando la
concentración de ciclina es baja, la subunidad quinasa permanece inactiva.
Cuando la concentración de ciclina es alta, la quinasa se activa, causando de
la célula ingrese en la fase de mitosis/meiosis. La progresión de una célula en
la mitosis depende de la actividad de una enzima cuyo único efecto es la de transferir
grupos fosfato desde ATP a otras proteínas activando una cascada de reacciones.
Como segunda instancia se tiene que esta enzima clave está regulada por la
concentración de una de sus subunidades. Esta enzima se denomina factor de
maduración-promoción A través de las décadas de 1990, y los 2000 un gran número
de laboratorios se enfocaron en las enzimas semejantes al factor de
maduración-promoción, que fueron denominadas quinasas dependientes de ciclina
“Cdks por sus siglas en inglés”.
Se ha encontrado que las Cdks no están involucradas únicamente en la inducción de la fase M, también son agentes que regulan otras actividades a través del ciclo celular. El modelo biológico que más se ha empleado para la identificación de la existencia, función y genes que producen a las Cdks ha sido las confiables levaduras, especialmente dos especies, que presentan el fenómeno de mutantes sensibles a la temperatura. Los mutantes resistentes a la temperatura son aquellos que presentan un fenotipo normal a temperatura normal, pero cuando la temperatura se incrementa, el gen mutante se desactiva, presentando el fenotipo alterado o mutante. Las dos especies de levadura que presenta la propiedad de mutantes sensibles a la temperatura están relacionadas lejanamente y se reproducen de forma diferente. La primera es Saccharomyces cerevisiae, la cual se reproduce a través de la formación de pequeñas burbujas en un extremo apical de la célula. La segunda especie es Schizosaccharomyces pombe, la cual se reproduce mediante un proceso más clásico de elongación y separación en dos células hijas de tamaño semejante.
Cuando se identificación las proteínas y genes homólogos que controlan el ciclo celular en varios modelos biológicos eucariotas se demostró que la base molecular es extremadamente semejante y conservada. Una vez que un gen es relacionado a una proteína de interés en una levadura, puede emplearse la secuencia de este gen y buscar copias con similitudes aproximadas en otros seres vivos incluyendo el ser humano. Y casi siempre se encuentran. Mediante la combinación de los análisis genéticos, bioquímicos y moleculares, los grupos de investigación alrededor del mundo han obtenido un conocimiento comprensivo de las actividades principales que permiten a la célula crecer y reproducirse en las cajas de Petri de laboratorio.
Figura 4. Saccharomyces cerevisiae.
La investigación en
el control genético del ciclo celular de las levaduras inicio en la década de
1970 en dos laboratorios, inicialmente el grupo de investigación de Leland
Hartwell y colaboradores en la universidad de Washington comenzaron trabajando
con Saccharomyces cerevisiae; y subsecuentemente el grupo de Paul Nurse
de la universidad de Oxford trabajando con Schizosaccharomyces pombe.
Ambos laboratorios identificaron un gen que, cuando era mutado, causaría que el
crecimiento en las células a temperaturas elevadas se detuviera en ciertos
puntos del ciclo celular. El producto de este gen, que fue denominado cdc2 en S.
pombe y cdc28 en S. cerevisiae, fue identificado como homologo a la
subunidad catalítica del factor de maduración-promoción; en otras palabras, se
trata de quinasas dependientes de dominios ciclina.
Investigaciones
posteriores en las células de levadura al igual que en muchas células de
vertebrados han reforzado el concepto de la existencia de una progresión de
fases y subfases de la célula eucariota a través de su periodo de vida. La
regulación entre las fases se da de manera enzimática, para las fases de
crecimiento la regulación o, mejor dicho, la activación a la siguiente fase
ocurre al final. Estos momentos los denominaremos fronteras. Estas fronteras
representan puntos en el ciclo celular donde las células se ven comprometidas
en el inicio de un evento crucial, como ingresar en la síntesis de material
genético o en la etapa de mitosis. El complejo enzimático también incluye una
serie de proteínas que sirven de frenos o aceleradores, para regular el tiempo
de duración de las etapas del ciclo celular según sean las condiciones.
Se debe recordar
que las fases del ciclo celular, especialmente de la interfase son altamente
dependientes de las condiciones ambientales en las que está inmersa la célula.
Si la célula se encuentra en un ambiente con pocos nutrientes, las gases G
“grow” de crecimiento deben dilatarse, con el fin de que se reunan los
materiales necesarios para que la célula pueda soportar ya sea el crecimiento,
la duplicación del material genético y la división celular misma. Lo anterior implica que los mecanismos de
control deben medir en cada una de las subfases de la mitosis y comenzando
desde G1 los siguientes eventos:
·
G1:
Acumulación de nutrientes mínima para la síntesis de material genético
·
S:
copia fiel del material genético, en caso contrario se activa la célula para
suicidio celular programado o apoptosis.
·
G2:
Acumulación de nutrientes mínima necesaria para que la célula se pueda dividir
de manera exitosa en dos, de modo tal que las células hijas tengan los
suficientes materiales para interactuar con el medio antes de comenzar a
alimentarse por ellas mismas.
· M: Verificación de que el material genético se ha repartido de manera adecuada en los nuevos núcleos, que pertenecerán a las células hijas, en caso contrario se induce a las células hijas defectuosas para la muerte celular programada.
Figura 5. Ya sé que está en inglés, pero concentrémonos en buscar la palabra
apoptosis, la cual significa muerte celular programada. Ese es el evento más
importante de control del ciclo celular de una célula de un animal
multicelular, y se llevan a cabo en las fronteras donde ha concluido algún
evento en que el material genético es alterado o transportado. Esto se debe a
que las alteraciones en estos puntos tienden a generar mutaciones cancerígenas.
Las células embrionarias poseen un ciclo celular acelerado en el que no existe fases de crecimiento G1 o G2. Lo anterior implica que, las células que experimentan el clivaje tienen células hijas de la mitad del tamaño que la célula madre. Un embrión en desarrollo que no se alimenta contiene una biomasa cercana a la que tenía el ovulo original del cual se formó, pero con un menor contenido de energía. Solo hasta que el embrión se implanta ya sea en el útero u en otras zonas ricas en nutrientes es que sus células pueden experimentar el crecimiento celular en las fases G1 y G2.
Figura 6. El desarrollo del embrión será tratado con mayor profundidad en temas
futuros, por el momento la idea importante que deseo resaltar es el hecho de
que las células del embrión temprano no se alimentan, por lo que el sistema
siempre conserva el mismo tamaño, aun cuando el número de células se incrementa
exponencialmente tal como se ve en la imagen.
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