martes, 29 de junio de 2021

El ciclo menstrual

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El ciclo sexual femenino (o ciclo menstrual) es el proceso mediante el cual se desarrollan los gametos femeninos (óvulos u ovocitos), y en el que se produce una serie de cambios dirigidos al establecimiento de un posible embarazo. El inicio del ciclo se define como el primer día de la menstruación y el fin del ciclo es el día anterior al inicio de la siguiente menstruación. La duración media del ciclo es de 28 días, aunque puede ser más largo o más corto.

El ciclo menstrual describe los cambios coordinados en el ovario y el endometrio en una mujer en edad reproductiva en un periodo de tiempo que en promedio es de 28 días y que es regulado hormonalmente. El ciclo menstrual tiene su manifestación más conspicua en el proceso de menstruación, el cual se caracteriza por un flujo de sangre desde el útero a través de la vagina.  Este flujo de sangre es provocado por la degeneración de las líneas de tejido más externas del endometrio, lo cual hace que su pared se haga más delgada al inicio del ciclo menstrual. La primera menstruación se denomina menarquia y ocurre aproximadamente a los 12 años y la última es denominada menopausia la cual ocurre entre los 45 y 55 años.

Aunque el promedio de duración de la menstruación es de unos 28 días, la mujer puede experimentar una variación normal de entre 21 y 35 días. El promedio desde la ovulación y la menstruación es de unos 14 días en la mayoría de las mujeres y es detectado por la vida media del cuerpo lúteo. En contraste, el intervalo desde el fin de la menstruación y el inicio de la siguiente ovulación es más variable y es el que aporta a la diferencia entre los ciclos menstruales en las mujeres.

Las relaciones sexuales pueden ocurrir en cualquier momento del ciclo menstrual, pero la fertilización solo ocurre durante el periodo postovulatorio “cabe anotar que los espermatozoides pueden sobrevivir en ocasiones por periodos prolongados de tiempo”. Si ocurre un embarazo, el proceso de ovulación se detiene, y después del parto el periodo lactante también inhibe la ovulación. Los ciclos menstruales se hacen irregulares a medida que la menopausia se aproxima alrededor de los 50 años. Durante los años reproductivos, el ciclo menstrual puede ser afectado por factores fisiológicos, psicológicos y sociales.

Durante la etapa embrionaria los folículos primordiales arrestan al ovocito primario en la profase de la meiosis I, específicamente en la etapa en que los cromosomas homólogos están fusionados durante la recombinación. Durante la etapa prepuberal el eje del hipotálamo y la pituitaria comienza su activación, evento denominado gonadarquia y las gonadotrofinas incrementan sus concentraciones en la sangre circulante activando los ovarios. La hormona clave en todos estos eventos es la hormona liberadora de gonadotrofinas GnRH. El incremento de la hormona liberadora de gonadotrofinas se incrementa no solo por el aumento en la secreción, sino también por una disminución de antagonistas de esta hormona como el ácido gama-aminobutírico.

Colectivamente muchos factores mantienen bajo control la producción de estradiol, pero cuando este aumenta su concentración en la sangre desencadena una serie de cambios físicos característicos de la maduración sexual en la mujer. El estradiol es la hormona estrógena “causante de la feminidad” por excelencia, prácticamente es el homólogo de la testosterona, de tal forma que es la hormona encargada de disparar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y la maduración de los primarios. Aunque al igual que en el hombre, la bioquímica hace que se produzcan ambas sustancias, la diferencia reside en las cantidades, en las mujeres se produce más estradiol que testosterona.

Los caracteres sexuales secundarios femeninos incluyen la acumulación de mayores depósitos de grasa que en el hombre, especialmente en la región de los senos y la cadera, ensanchamiento de los huesos de la pelvis y cambio en su estructura. El estradiol también controla el pico de crecimiento de las niñas el cual ocurre antes que el de los varones, en consecuencia, las niñas hacen el estirón antes, el problema es que estirarse antes hace que la estatura máxima en promedio no sea tan alta como la que se alcanza si el estirón ocurre a una edad más avanzada. El estradiol también provoca el cerramiento de la epífisis, estimula el crecimiento del hueso antagonizando los efectos de la hormona paratiroides que degrada el hueso.

Muchos de los caracteres sexuales femeninos se relacionan con la grasa, lo cual no es de sorprender dado que a ellas les toca alimentar a los fetos con su propio cuerpo, por lo que amplias reservas de grasa son convenientes. En general hay dos regiones de reserva de grasa, la primera y más antigua se ubica en las piernas y caderas, dando una estructura voluminosa lo cual genera una relación entre cadera y cintura más amplia. La segunda región de almacenamiento de grasa son los senos, además que sus pezones son funcionales, por lo que son más grandes y desarrollados para la lactancia.

Los huesos de la cadera también son más amplios, permitiendo mayor espacio para la grasa corporal y más importante, más capacidad de expansión para el canal reproductivo, que permite la salida de los bebes por la vagina, aunque tales adaptaciones siguen siendo precarias para el promedio de los mamíferos del mismo tamaño, haciendo que el parto humano sea más doloroso y traumático. La piel es levemente más clara que en el hombre para poder sintetizar más ácido fólico, importante para el desarrollo del feto.

El vello corporal es más limitado que en el hombre, limitándose a las regiones púbicas y axilar, con una leve capa de vello suave en las extremidades, pero no se manifiesta barba o vello en el pecho como en los hombres, además la calvicie es mucho más rara. Físicamente al tener menores cantidades de testosterona las mujeres no pueden acumular tanto músculo, especialmente musculo blanco voluminoso, lo cual las hace tener una complexión menos masiva, y su estatura es levemente más baja que en el varón. Mantienen la voz del infante también debido a que es la testosterona la que estimula el cambio de la tráquea en el hombre.

El efecto de los estrógenos en la formación y mantenimiento del hueso se da desde la pubertad y desde allí en adelante. A diferencia de la testosterona masculina que reduce su acción de forma gradual y mantenida con el envejecimiento, las mujeres experimentan una perdida fuerte en su producción hormonal con la menopausia, prácticamente de un mes al siguiente pierden el apoyo del estradiol a los huesos, por lo que estos empiezan a ser degradados con rapidez por la hormona paratiroides. Este efecto de la debilitación ósea se denomina osteoporosis, en la cual los poros normales del hueso se hacen más grandes debilitándolo.

Como se mencionó anteriormente, la primera menstruación se denomina menarquia y ocurre normalmente entre los 11-12 años, aunque existe gran variación debido a factores genéticos y nutricionales. Los primeros ciclos menstruales son usualmente irregulares y no producen realmente un óvulo, esto debido a un mal acoplamiento en la maduración del óvulo con la retroalimentación hormonal. Durante la pubertad la hormona luteinizante alcanza sus picos durante el sueño y sus valles durante la vigilia, esto implica ciclos hormonales de 24 horas, en oposición al ciclo de una mujer adulta, en el que el pico de la hormona luteinizante es de aproximadamente 28 días.

Durante la etapa puberal, el desarrollo de los senos, bajo el influjo de los estrógenos inicia, proceso denominado telarquia. En esta etapa la aparición del vello púbico inicia, evento denominado pubarquia y es controlado por moléculas androgénicas “masculinizantes”. Dado que en los ovarios la mayor parte de la testosterona es convertida en estradiol, la fuente de andrógenos es diferente, en la mujer los andrógenos se producen principalmente en las glándulas suparenales. Se produce principalmente dehidroepiandrosterona y androstenodiona, el inicio de la producción de estos andrógenos se denomina adrenarquia y ocurre 4 o 5 años antes de la gonadonarquia.

El ciclo menstrual es caracterizado por 4 etapas: la fase menstrual o de sangrado “días 0 a 5”; la fase folicular “días  0 a  13”; la fase de ovulación “días 13 a14; y la fase lútea “días 14 a 28”. El ciclo menstrual requiere de la coordinación de muchos factores: el control del hipotálamo y la pituitaria, regulaciones concertadas entre el folículo y el cuerpo lúteo; retroalimentación positiva y negativa de las hormonas esteroides; factores nutricionales; factores psicológicos; y factores sociales. Dado que ya se ha discutido por separado los factores hormonales, del desarrollo del folículo y el cuerpo lúteo, en esta serie de artículos desarrollaremos los aspectos endocrinos del ciclo menstrual.

Figura 57.  El ciclo menstrual. Los modelos del ciclo menstrual muestran los procesos paralelos entre los niveles hormonales, el desarrollo del folículo y el engrosamiento y colapso del endometrio. Es este último, el colapso del endometrio lo que genera los cólicos, dolores y sangrados cíclicos.

Durante la menstruación los estrógenos, la progesterona y la inhibina bajan a sus puntos mínimos debido a la regresión del cuerpo lúteo y a la baja producción de hormonas por parte de la nueva cohorte de folículos que empieza a desarrollarse. Los niveles de la hormona folículoestimulante, mientras que los niveles de la hormona luteinizante son bajos debido a la remoción de la retroalimentación negativa causada por el estradiol, la progesterona y la inhibina. La hormona folículoestimulante estimula los folículos primarios que habían sido reclutados entre 20 y 25 días antes de la reserva de folículos del ovario.

Los folículos del día 3 al día 5 miden alrededor de 4 a 6 milímetros y son estimulados por la hormona folículoestimulante a crecer a la etapa preantral. En respuesta a la hormona folículoestimulante, las células granulosas proliferan, la actividad de la aromatasa se dispara produciendo grandes cantidades de estradiol, lo cual aumenta levemente las concentraciones de estradiol en la sangre entre los días 3 y 7. Uno de los folículos produce mayor cantidad de estradiol que los demás interfiriendo con su desarrollo, al mismo tiempo recluta mayor cantidad de capilares sanguíneos a su alrededor, lo cual dispara su crecimiento y somete a los demás a la atresia. Entre los días 8 y 10 el folículo que ha dominado la competencia induce un incremento en los niveles de estradiol en la sangre de forma marcada, llegando a un pico de 200 picogramos por cada mililitro de sangre en el día 12, un día antes del pico de producción de la hormona luteinizante.

Desde la perspectiva del cuerpo lúteo-folículo, el ciclo menstrual se puede dividir en dos, la etapa folicular que va desde la menstruación hasta la ovulación, y la etapa lútea que va desde la ovulación hasta la menstruación. Debido a esto, la etapa folicular se sobrelapa a la etapa folicular. Durante los primeros días de la etapa folicular la producción de la hormona luteinizante es baja y posee una pulsación muy corta “de alrededor de una hora” pero con picos muy bajos. Las pulsaciones de la hormona luteinizante coinciden con las pulsaciones de la hormona liberadora de gonadotrofinas.

Cuando los niveles de estradiol aumentan en la sangre como consecuencia de la dominación de uno de los folículos sobre sus pares, la retroalimentación al cerebro de esta hormona altera la producción de la hormona liberadora de gonadotrofinas, haciendo que las pulsaciones de esta hormona aumenten. Se trata de un efecto en cascada, ya que la hormona liberadora de gonadotrofinas provoca un aumento en la secreción de la hormona luteinizante apoyando de forma positiva la esteroidogenesis generada por el folículo dominante en crecimiento. Adicionalmente gracias al influjo de la hormona folículoestimulante, el folículo dominante se hace más sensible a la estimulación de la hormona luteinizante, haciendo de todo este proceso un ciclo virtuoso de retroalimentación positiva.

Durante la mitad y hacia el final de la etapa folicular se da una retroalimentación negativa de la hormona folículoestimulante por parte de las concentraciones en aumento del estradiol y la inhibina. Con esto se evita que un nuevo ciclo de inicio antes de que el ciclo menstrual en proceso haya finalizado. En esta etapa el folículo dominante termina de eliminar a sus competidores bloqueando su desarrollo por acumulación de esteroides androgénicos.

La etapa ovárica del ciclo menstrual da inicio con el pico en la producción de la hormona luteinizante, el pico dura unas 24 a 36 horas y es un ejemplo de retroalimentación positiva.  Para que el pico en la producción de la hormona luteinizante pueda ocurrir los niveles de estradiol deben alcanzar un punto mínimo crítico que desencadena la producción de hormona liberadora de gonadotrofinas, la cual a su vez desencadena la producción de la hormona luteinizante. Las cantidades de estradiol críticas son de aproximadamente 200 picogramos por cada mililitro de sangre, y adicionalmente, deben mantenerse por un periodo de 36 a 48 horas antes de que el hipotálamo segregue niveles superiores de hormona liberadora de gonadotrofinas. Cualquier reducción en la concentración de estradiol hace que toda la cascada para la producción de la hormona luteinizante se detenga. Adicionalmente, concentraciones elevadas de progesterona bloquean la cascada, aun cuando se encuentre una alta concentración de estradiol. Resulta interesante que la progesterona está controlada positivamente por el estradiol, lo cual implica que es el freno de mano, y es lo que explica que el pico de producción de la hormona luteinizante sea tan corto. Tanto la hormona luteinizante como la progesterona aumentan su producción por la presencia del estradiol, el pico de la hormona luteinizante ocurre antes del pico de producción de la progesterona, y esta última para la producción de la hormona luteinizante.

Cuando el estradiol alcanza una concentración óptima durante un periodo de tiempo mínimo se genera el pico de producción de la hormona luteinizante. Sin embargo, en los hombres las hormonas esteroides juegan un papel de control negativo en la producción en la hormona luteinizante. Incluso en la mujer existen etapas del ciclo en que el estradiol ejerce una retroalimentación negativa, sin embargo, los mecanismos moleculares para el cambio en el tipo de regulación del estradiol aún son desconocidos. Acoplado al pico en la producción de la hormona luteinizante, existe un pico en la producción de la hormona folículoestimulante a la mitad del ciclo menstrual, el cual índice la producción de receptores en los folículos para la hormona luteinizante. Esto es importante ya que se activan las enzimas proteolíticas que más tarde permitirán que el folículo y el ovario se rompan para poder liberar el ovulo. Adicionalmente, el aumento en la hormona folículoestimulante a mitad del ciclo también estimula los folículos en reserva para que empiecen su desarrollo para el siguiente ciclo menstrual.

El pico en la producción de la hormona luteinizante reduce la concentración de enzimas necesarias para la síntesis de la androstenodiona en el folículo dominante. Sin una de sus fuentes para aromatizar, las células granulosas empiezan a producir menos estradiol. También empieza a producirse una mayor cantidad de 17-hidroxiprogesterona, mientras que los niveles de progesterona se estabilizan. Una exposición prolongada a la hormona luteinizante durante su pico de producción genera insensibilización hormonal, o lo que es lo mismo, bloquea su propio efecto, lo cual suspende la producción de estradiol. A medida que el cuerpo lúteo madura incrementa la producción de progesterona y reinicia la producción de estradiol. Tanto el estradiol como la progesterona alcanzan sus picos de producción entre los días 20 al 23 del ciclo menstrual, más o menos una semana después de la ovulación.

Algunas mujeres experimentan dolor durante el proceso de ovulación. Esta condición es conocida como  “a la mitad del ciclo”. El dolor de mitad de ciclo menstrual se caracteriza por un dolor abdominal, pélvico o de espalda que puede aparecer súbitamente y usualmente disminuye después de unas cuantas horas, aunque en casos raros puede persistir entre 2 y 3 días. Aunque la causa del dolor de mitad del ciclo aun no es clara, se ha sugerido que los fluidos liberados por la ruptura del folículo en la ovulación pueden irritar el peritoneo causando inflamación.

Durante la fase lútea, los esteroides producidos en altas cantidades suprimen los niveles de la hormona folículoestimulante.  La frecuencia en los pulsos de la hormona luteinizante disminuye aumentando su amplitud. La hormona luteinizante es importante en esta etapa para el mantenimiento y crecimiento del cuerpo lúteo y para la producción de hormonas esteroides como el estradiol. Al finalizar la etapa lútea se segrega una progesterona dependiente de receptores opioides que paralizan la producción de la hormona liberadora de gonadotrofinas, lo cual reduce la producción de la hormona luteinizante. La producción de esteroides como el estradiol se mantiene estable hasta el día 24 al 26 donde el cuerpo lúteo muere si no hay fertilización, una vez el cuerpo lúteo empieza la luteolisis los niveles de esteroides cae radicalmente, lo cual remueve la retroalimentación negativa a la que estaba sometido la hormona folículoestimulante, dando inicio a un nuevo ciclo menstrual.

Cualquier lector astuto habrá caído en la cuenta de que aún no hemos explicado la parte curiosa del ciclo menstrual que lo caracteriza, el sangrado. El sangrado no es provocado por el ciclo en sí mismo, sino por los efectos de las hormonas sexuales poseen sobre la capa fértil del útero llamada endometrio.

La fase proliferativa del endometrio coincide con la media-tardía del desarrollo folicular. Bajo la influencia del incremento de la concentración de estradiol en la sangre. En esta fase las células del epitelio y el estroma del endometrio proliferan y realizan hiperplasia e hipertrofia, en otras palabras el endometrio se hincha y se hace más denso. Las glándulas del endometrio se alargan y el tejido sanguíneo prolifera creando una gran cantidad de arterias en espiral. El estradiol también induce la producción de receptores de progesterona y aumenta la cantidad de movimientos peristálticos.

Coindice con la etapa media de desarrollo del cuerpo lúteo. El endometrio que ya posee abundantes receptores de progesterona es activado por la secreción de progesterona y estradiol. Una vez estimulado las glándulas del endometrio inician una acumulación y secreción de mucosa rica en carbohidratos. El estroma del endometrio incrementa la cantidad de tejido sanguíneo y se hace edematoso, mientras que las arterias en espiral se hacen tortuosas. El pico de la fase de secreción se alcanza en el día 6 al 8 después de la ovulación y es la mejor etapa en la que un blastocito puede implantarse en el útero, es decir, es la etapa más fértil de la mujer.

Aunque no dura lo suficiente para ser representada gráficamente es muy importante, en esta etapa la cantidad de progesterona y estradiol causada por la regresión del cuerpo lúteo causa el colapso de la pared externa del endometrio. Las células externas del endometrio se hacen apoptóticas, colapsando, las arterias se constriñen reduciendo el flujo de sangre a la superficie. Los leucocitos y los macrófagos invaden el estroma atacado el tejido necrótico evitando la generación de infecciones. Ahora bien, la muerte de todo ese tejido no pasa de ser percibida por el sistema nervioso, por lo que inician los cólicos.

El colapso de la superficie del endometrio provoca una descamación masiva, a este proceso se lo denomina menses. Aunque las causas del colapso un no se conocen completamente, si se sabe que la perdida de los estrógenos causa de los lisosomas de las células del endometrio pierdan estabilidad, liberando enormes cantidades de proteasas que lo rompen todo, básicamente el endometrio se digiere a sí mismo.

Figura 58. El sangrado menstrual.

Eventualmente las lisozimas alcanzan las arterias rompiéndolas y liberando grandes cantidades de sangre. La liberación de la sangre es la que causa la descamación final de la superficie del endometrio lavándolo todo. La sangre junto con el tejido necrótico colapsado sale por la vagina como el fluido menstrual, teniendo aproximadamente 30 mililitros en volumen. Esta sangre no coagula totalmente debido a que contiene fibrilolisina, una enzima que inactiva las enzimas de la coagulación

El tracto reproductivo femenino también lleva a cabo cambios morfológicos y fisiológicos a medida que el ciclo menstrual hormonal se va desencadenando. Estos cambios son regulados por las hormonas que viajan por el torrente sanguíneo entre los ovarios y el cerebro. Los cambios más notables ocurren en la estructura celular del endometrio femenino y las trompas de Falopio, la composición de la mucosa cervical y la citología de la vagina.  Durante la ovulación existe una pequeña pero detectable aumento en la temperatura corporal causada por la secreción de progesterona en la sangre. Todos los parámetros anteriores son útiles para el diagnóstico de la infertilidad femenina.

La trompa de Falopio es la región donde ocurre la fertilización. Su estructura cambia en respuesta a la etapa hormonal de la sangre, de hecho, la producción basal de esteroides mantiene su pared llena de cilios que ayudan al transporte de los gametos masculinos de ida y del embrión de regreso La extracción de los ovarios induce que las trompas de Falopio pierdan sus cilios. Los ciclos se mueven a un ritmo dependiente de los estrógenos, administrar hormonas femeninas durante la etapa ovulatoria hace que el ovulo sea expulsado de la trompa de Falopio de forma prematura. Aumentar la concentración de estrógenos externos durante la etapa ovulatoria hace que los cilios se paren, causando una posibilidad de embarazo ectópico en la trompa de Falopio.

Los cambios en las propiedades de la mucosa cervical favorecen la supervivencia o destrucción de los espermatozoides y es dependiente de la condición hormonal de la mujer. Durante la etapa folicular los estrógenos disminuyen la acidez del medio e incrementan la viscosidad, cantidad y elasticidad de la mucosa. Los músculos cervicales se relajan y el epitelio incrementa la secreción de mucosa. Para la ovulación, la cérvix está en su pico de producción de mucosa, y es el momento en que los espermatozoides pueden sobrevivir con mayor facilidad. Ya sea con la muerte del cuerpo lúteo o su mantenimiento por la fertilización, la cérvix se cierra y se hace más seca disminuyendo la supervivencia de los espermatozoides, pero protegiendo de forma efectiva a la mujer contra las infecciones.

Las hormonas sexuales afectan otras partes del cuerpo, varios estudios señalan que la simetría del rostro, que es un aspecto importante para el atractivo sexual humano (Fink, Neave, Manning, & Grammer, 2006; Little, Jones, Burt, & Perrett, 2007; Mentus & Marković, 2016; Scheib, Gangestad, & Thornhill, 1999) aumenta cuando la mujer llega a su pico de fertilidad (Roberts et al., 2004), podría decirse que el grosor del endometrio, la fertilidad del óvulo, la forma del rostro y el temperamento femenino mejoran a medida que se llega al pico de fertilidad menstrual.

La última menstruación es denominada menopausia, y todos los fenómenos asociados a esta son llamados climaterio. Antes de la última menstruación o menopausia los ciclos menstruales se hacen irregulares haciéndose más cortos debido a la falta de desarrollo folicular. La pérdida de función de los ovarios se caracteriza por la ausencia de folículos sanos, una razón de esto es que un óvulo no puede permanecer de forma indefinida en la profase de la meiosis I sin que los cromosomas empiecen a perder su estabilidad. Sin folículos, no hay nada que produzca las hormonas sexuales femeninas como el estradiol, lo cual cae en cascada incrementando la concentración de la hormona luteinizante y folículoestimulante, las cuales son características de la etapa del climaterio.

El incremento en la concentración de hormona luteinizante sin que produzca estradiol, hace que células asociadas al ovario sigan la ruta masculina produciendo andrógenos. Al reducirse la diferencia entre estrógenos y andrógenos la mujer experimenta cambios masculinizantes como un incremento en la cantidad del vello púbico. Las características sexuales secundarias dependientes de las hormonas estrógenas empiezan a atrofiarse como los senos y el tracto reproductivo, la vagina se torna más seca lo cual causa dolor e irritación. Cambios similares ocurren en el tracto urinario, lo cual genera problemas al orinar.

A parte de los caracteres sexuales, otros rasgos fisiológicos empiezan a degenerarse por la ausencia de las hormonas esteroides, como la capacidad de regenerar tejido.

Recuérdese que las hormonas esteroides favorecen el crecimiento durante la pubertad, pero también mantienen los tejidos en su pico durante los años reproductivos. Sin hormonas esteroides los tejidos pierden su capacidad regenerativa, uno de estos tejidos es la piel, la cual pierde elasticidad.

Los calores de la menopausia son asociados con episodios en los que las arterias de la piel experimentan una gran vasodilatación. Aunque están asociados a los pulsos de la hormona luteinizante que regresan a la etapa prepuberal donde esta alcanza su pico en la noche, el mecanismo que lo genera no es disparado por las gonadotrofinas. Los calores de la menopausia se caracterizan por episodios en los que la sensación de calor se eleva con un incremento en la sudoración, lo cual refleja alteraciones temporales en los centros de termorregulación del hipotálamo, los cuales de alguna forma están vinculados al marcapasos interno de la hormona liberadora de gonadotrofinas.

La osteoporosis es generada por la ausencia del estradiol que protege contra hormonas degradadores de los huesos paratiroides. Una vez que el hueso empieza a degradarse, la probabilidad de fractura de cadera aumenta. Para evitar esto, en casos en los que no existan riesgos se puede emplear terapia de reemplazo hormonal, lo cual favorece la regeneración celular y la protección de los huesos. El problema con la terapia de reemplazo de hormonas es que afecta al riñón aumentando la retención de calcio.

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