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El número de óvulos producidos depende de una gran gama de factores como la genética de los folículos, la producción hormonal, factores nutricionales y otros factores ambientales. Usualmente en los seres humanos, no así en otros mamíferos, solo uno de los folículos se torna dominante, sin embargo, en raras ocasiones ya sea natural o por administración de hormonas se puede inducir la ovulación de más de un folículo dominante, a este fenómeno se lo conoce como superovulación.
Figura 53. Resumen de la foliculogénesis. Procesos importantes en el desarrollo de un óvulo maduro “ovocito
secundario” a partir de los folículos primordiales.
Los mecanismos por
medio de los cuales un folículo es seleccionado a partir de una cohorte en
competencia aún son poco entendidas, aunque uno de los factores determinantes
es el acceso a los capilares sanguíneos. Esto ocurre durante los primeros días
del ciclo menstrual, inmediatamente después del final de una menstruación. Una
vez que el folículo ha sido seleccionado empieza a crecer a una tasa
exponencial hasta convertirse en el folículo de Graaf.
El proceso de
ovulación inicia con la selección de uno o más folículos, lo cual depende de la
cantidad de hormonas presentes.
En paralelo con el
crecimiento del folículo dominante, el resto de folículos de la cohorte en
competencia son sometidos a la atresia antes de generar el antro. Dos son los
factores que contribuyen a la atresia en los folículos no elegidos. Uno es la
supresión que genera el folículo dominante sobre sus compañeros más débiles,
esto se logra mediante la supresión de la hormona folículoestimulante mediante
la secreción de estradiol. Sin la hormona folículoestimulante el estradiol en
lugar de favorecer el desarrollo del folículo lo para.
El folículo
dominante es protegido de la caída en la hormona folículoestimulante circulante
debido a que se ubica en zonas cercanas a los capilares sanguíneos, donde la
hormona folículoestimulante se acumula con gran facilidad. Otro factor en la
selección del folículo dominante es la acumulación de andrógenos atretogénicos
como la dihidrotestosterona en los folículos no elegidos. El incremento en la
producción de dihidrotestosterona “la molécula masculinizante más potente”
cambia el radio de concentraciones de estrógenos y andrógenos, además la
diihidrotestosterona no es aromatizable y por lo tanto no puede convertirse a
estradiol. Como consecuencia la dihidrotestosterona permanece intacta, cuando
esta pasa cierto límite de concentración suprime la acción de la hormona
folículoestimulante al ocupar los receptores de dicha hormona.
A medida que el
folículo crece segrega hormonas que favorecen la hematopoyesis de los capilares
sanguíneos, o lo que es lo mismo, le ordena al sistema circulatorio a crecer
rodeando la capa de células teca. Desde el día 9 al día 10 del ciclo menstrual
el crecimiento de los capilares alrededor del folículo dominante es el doble del
de los folículos que compiten en la cohorte, permitiendo un acceso más eficaz a
la hormona folículoestimulante, así como un mayor acceso a la base de las
hormonas esteroides, el colesterol. En este momento, la principal fuente de
estradiol en la sangre es el folículo dominante. Debido a que el estradiol es
el principal regulador de la hormona luteinizante y folículoestimulante en el
cerebro mediante retroalimentación positiva y negativa, el folículo dominante
en últimas determina su propia suerte.
Uno de los eventos hormonales más característicos del ciclo hormonal es un pico en la producción de la hormona luteinizante a mediados del ciclo menstrual. Este pico ocurre debido a los niveles en aumento del estradiol circulante en la sangre y causa una gran cantidad de cambios en el folículo dominante, así como en la fisiología, los caracteres sexuales secundarios e incluso en la psicología de la mujer. A nivel celular, la principal respuesta del folículo es reiniciar la meiosis para la producción del óvulo. Los cambios que ocurren en el folículo cuando los niveles de la hormona luteinizante aumentan son:
Figura 54. Pico de hormonal y
variación. El pico de la hormona
folículo estimulante se da aproximadamente en el día 15 del ciclo menstrual,
sin embargo este valor promedio (azul), varía entre ciclos en una misma mujer
(verde) o entre diferentes mujeres (amarillo).
·
Reinicio
de la meiosis la cual se encuentra detenida al inicio de la meiosis I cuando
los cromosomas homólogos se encuentran unidos en la recombinación.
·
Diferenciación
de las células granulosas para producir las células lutéicas.
·
Activación
de las enzimas proteolíticas que degradan la pared del folículo y tejidos
circundantes del ovario para que el óvulo pueda ser liberado.
·
Aumento
en la producción de prostaglandinas, histamina y otros factores locales que
causan una hiperemia localizada.
·
Incremento
en la secreción de progesterona.
Después de unas 30
a 36 horas después de haber llegado al pico de producción de la hormona
luteinizante, se coordina una serie de eventos bioquímicos y morfológicos que
culminan con la ruptura del folículo y la pared del ovario para que el óvulo
pueda ser liberado. El pico en la producción de la hormona folículoestimulante
no es necesario para la ovulación debido a que la inyección de la hormona
luteinizante o la gonadotropina coriónica humana antes del pico de
gonadotrofinas normales puede inducir una ovulación normal. Sin embargo, solo los folículos que han sido
activados adecuadamente con la hormona folículoestimulante expresan los
receptores para la hormona luteinizante, y en consecuencia solo estos pueden
ser estimulados para ovular en el pico de producción de la hormona luteinizante.
Cuatro proteínas
ováricas son esenciales para una ovulación exitosa: el receptor de
progesterona, la ciclooxigenasa, la ciclina D2 y el factor de transcripción
C/EBPb. Se sabe que son importantes por casos médicos o por experimentos en
ratones knock-out en los cuales cualquiera de estas cuatro enzimas ha mutado a
formas que no funcionan impidiendo la ovulación. El problema es que el
mecanismo de acción aún no se entiende con claridad.
Una de las primeras
respuestas del ovario al pico en la producción de la hormona luteinizante a la
mitad del ciclo menstrual es la liberación de sustancias vasodilatadoras como
la histamina, la bradiquinina y las prostaglandinas, las cuales auspician un
incremento en el flujo sanguíneo hacia los ovarios y el folículo dominante. El
folículo vascularizado dominante se hace hiperémico y edematoso, el últimas,
pasa de ser microscópico a tener entre 20 y 25 mm de ancho. Se incrementa la
producción de fluidos foliculares, disgregación de las células granulosas y
desunión del óvulo del cúmulo de células granulosas que lo mantenían unido a la
pared granular del folículo. En este punto el óvulo se mueve a la región
central del folículo.
La membrana basal
que separaba las células teca externas de las células granulosas empieza a
desintegrarse, las células granulosas empiezan a pasar por el proceso de
luteinizancion y los capilares sanguíneos empiezan a penetrar en las células
granulosas. Justo antes de la ruptura folicular, la pared folicular se adelgaza
por el deterior de las células que lo constituyen y se hincha en un sitio
específico denominado estigma.
El estigma generará presión en la pared del ovario y es el lugar por donde este se rompe para liberar el óvulo “ovocito primario, no ha completado la meiosis”. En respuesta al pico en la producción de hormona luteinizante a la mitad del ciclo menstrual se sintetizan cantidades importantes de activador de plasminógeno por parte de las células teca y las células granulosas en el folículo dominante.
Figura 55. La ovulación. Durante la ovulación, el óvulo debe romper la membrana del
folículo y del ovario (YouTube).
Esta proteína
convierte el plasminógeno a plasmina, la cual es una proteasa de serina
degradadora de proteínas “puede ser muy peligrosa si no se la regula de forma
adecuada”. En este caso la plasmina tiene como objeto activar a otra proteasa
de serina llamada colagenasa. Este es otro ejemplo de reciclaje de rutas
bioquímicas, la activación en secuencia de proteasas de serina amplifica las
señales y la eficiencia en la degradación de proteínas y se emplea en el
sistema digestivo, en la coagulación y de la ovulación. La colagenasa tiene
como objeto destruir el colágeno del tejido conectivo que rodea al folículo.
El óvulo es un
órgano cerrado sin esfínteres y esa es una de las principales diferencias con
los testículos. Lo mismo pasa con el folículo, es una estructura completamente
cerrada a diferencia de los túbulos seminales. Esto implica que, para poder ser
liberado un óvulo, las paredes del folículo y el ovario deben romperse de forma
controlada para liberar el folículo en el peritoneo y posteriormente este pueda
ser capturad por las fimbrias de las trompas de Falopio. Las proteasas de
serina juegan un papel esencial en la ruptura de estas paredes. Adicionalmente,
contracciones peristálticas del musculo liso causan la expulsión del óvulo
junto con el cúmulo de células granulosas.
Literalmente
significa cuerpo Amarillo, este se desarrolla partir de un folículo que ha
perdido su óvulo, desarrollando una enorme cantidad de vasos sanguíneos,
formando una estructura sólida que es precisamente el cuerpo lúteo. Un cuerpo
lúteo al igual que un folículo de Graaf se forma mediante un proceso bioquímico
complejo que involucra grandes cambios morfológicos del folículo. Estos cambios
son denominados de forma colectiva luteinización. Las células granulosas y teca
al interior de un folículo que ha perdido su óvulo son denominadas luteínas
granulosas y luteínas teca respectivamente.
A lo largo de esta serie de artículos hemos visto que sin importar que sea en el hombre o en la mujer, dos hormonas gonadotrofinas siempre están involucradas en la regulación del desarrollo sexual, y son la hormona luteinizante y la hormona folículoestimulante. Los nombres mismos de las hormonas solo cobran sentido en el sistema reproductor femenino, por lo que es probable que allí fuera donde se describieron por primera vez. Sin embargo, lo más interesante es que el folículo y el cuerpo lúteo que son la base del nombre de ambas hormonas son la misma estructura al interior del óvulo, solo que en periodos de desarrollo diferentes.
Figura 56. Un cuerpo lúteo “amarillo” desarrollado en un
ovario.
En respuesta a la
hormona luteinizante y a la hormona folículoestimulante y posterior a la
ovulación, la pared del folículo de Graaf colapsa y se convierte en un amasijo
de vasos sanguíneos a través del proceso de luteinización de las células
granulosas y las células teca. El antro que ya no es requerido para procesos
hormonales del óvulo es llenado con grandes cantidades de sangre. Las células
granulosas paran su proliferación, empiezan a crecer y producir grandes
cantidades de progesterona.
La exposición
continua a la hormona luteinizante es necesaria para asegurar la integridad
morfológica y funcional del cuerpo lúteo. El desarrollo del cuerpo lúteo es
dependiente de la fertilización del óvulo que ha liberado. Si el embarazo no
sucede, el cuerpo lúteo se degenera en un proceso llamado luteolisis “que
significa rompimiento de lo amarillo” o regresión liteinica.
La luteolisis es
una inducción a apoptosis y necrosis de las células luteinicas. Después de la
degeneración, un tejido fibroso prolifera y reemplaza a las células luteinicas,
creando una estructura no funcional llamada cuerpo albicans que significa,
cuerpo blanqueado.
El cuerpo lúteo es
la principal estructura se producción de hormonas endócrinas después de la
liberación del óvulo. Evidentemente debido a que se degenera rápidamente si el
óvulo no fue fecundado, su función principal es la de la regulación hormonal
durante el primer trimestre del embarazo. El proceso de luteinización inicia
justo antes de la ovulación. Al adquirir grandes cantidades de receptores para
la hormona luteinizante, las células granulosas responden al pico de esta
hormona transformándose morfológica y bioquímicamente. Los cambios involucran
alargamiento de las células “hipertrófia”, crecimiento del retículo
endoplasmático liso, inclusiones de liposomas típicas de células segregadoras
de esteroides.
A diferencia de la
etapa folicular, en la etapa luteinica, las células granulosas entran en
contacto con los vasos sanguíneos. La invasión de los capilares empieza
inmediatamente después del pico de producción de la hormona luteinizante. Este
proceso es facilitado por el colapso de la membrana basal durante la ovulación.
El pico de crecimiento de la red capilar se alcanza entre 7 y 8 días después de
la ovulación. En ese momento las células granulosas, del estroma y las teca son
incorporadas al cuerpo lúteo, sintetizando todas las tres grandes clases de
esteroides: andrógenos, estrógenos y progestinas.
Aunque ciertas
cantidades de progesteronas son segregadas antes de la ovulación, el pico en la
producción de progesterona se alcanza entre 6 y 8 días después del pico de la
hormona luteinizante. El periodo de vida del cuerpo lúteo es muy limitado. A
menos que se dé un embarazo, este se degenera en unos 13 días después de haber
perdido su óvulo. Durante el ciclo menstrual, la hormona luteinizante mantiene
la función del cuerpo lúteo. La falta de hormona luteinizante puede provocar
una insuficiencia del cuerpo lúteo.
La regresión del
cuerpo lúteo y el fin del ciclo no ha sido entendida con claridad aún. La
hipótesis dominante es que es iniciada por factores como enzimas que rompen la
estructura del cuerpo lúteo de forma localizada. Muchas hormonas ováricas como
los estrógenos, la oxitocina, las prostaglandinas y la hormona liberadora de
gonadotrofinas han sido señaladas como las causantes de la regresión del cuerpo
lúteo, pero el mecanismo de acción aun es desconocido. La acción de la
gonadotrofina coriónica humana, una hormona de efecto luteinizante producida
por una de las capas del embrión humano llamada corion durante el día 7 después
de la fertilización es la que reactiva al cuerpo lúteo y evita que se suicida
celularmente.
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