(Ciencias de Joseleg)(Biología)(Reproducción en los seres vivos)( Enfermedades reproductivas) (Introducción)(Generalidades)(Introducción al VIH)(Etapas de la infección por VIH)(Virus oportunistas)(Bacterias oportunistas)(Protistos oportunistas)(Hongos oportunistas)(Otros síntomas del SIDA)(Transmisión y contagio)(SIDA infantil)(Taxonomía)(Genética)(Como ingresa el VIH al cuerpo, tropismo)(Respuesta inmune)(Ciclo de vida del VIH)(Diversidad y adaptabilidad del VIH)(Diagnostico)(Efecto del VIH en el sistema inmune)(Prevención, tratamiento y epidemiología del VIH)(Descubrimiento del VIH y el SIDA)(VIH, historia y sociedad)(Controversias sociales y negacionismo del VIH y el SIDA)(Algunas infecciones de transmisión sexual)(Desordenes reproductivos masculinos)(Desordenes reproductivos femeninos)(Referencias bibliográficas)
Las
estrategias sociales no requieren de medicamentos, investigación o grandes
inversiones, lo que se requiere es que las personas alteren sus comportamientos
por tan solo una generación. Algunas estrategias sociales son: la educación
sexual y de género, los programas de no reciclado de agujas, lugares higiénicos
de tatuado y administración de medicamentos, empleo de preservativos en
cualquier tipo de contacto sexual, pruebas diagnósticas rutinarias, abstinencia
sexual, estabilidad con la pareja sexual, y controles migratorios.
Estas
estrategias poseen diferentes niveles de efectividad, aceptación social y
aceptación por parte de la comunidad científica y médica. Por ejemplo, mucha de
la comunidad religiosa no acepta los métodos de anticoncepción como el condón.
Otro ejemplo es que algunos países “como Sudáfrica” han llegado al extremo de
negar la existencia del VIH disparando sus índices de infección.
Aunque
se han postulado múltiples estrategias farmacéuticas para impedir la
transmisión del VIH como: microbicidas para los actos sexuales y vacunas, solo
dos han demostrado alguna efectividad para evitar la transmisión del VIH. La
primera es el tratamiento de choque con antirretrovirales y la segunda el
condón.
El
tratamiento de choque se emplea en casos de exposición al VIH entre las 0 y 24
horas después de la exposición, para esto se emplea un coctel especialmente
concentrado de antirretrovirales, y aunque los efectos secundarios pueden ser
molestos, es mejor que vivir con la enfermedad. La probabilidad de éxito
disminuye desde las 24 hasta las 72 horas después de la exposición y es
marcadamente inefectivo para detener la transmisión después de 72 horas.
El
tratamiento de choque es empleado para disminuir la probabilidad de que una
madre infectada de dar a luz a un hijo infectado. El único método que impide la
diseminación del VIH es el condón empleado de forma correcta, sin embargo
nociones culturales y/o religiosas han impedido su empleo de forma efectiva
para detener la cadena de transmisión.
El uso
consistente del condón reduce el riesgo de contagio en relaciones sexuales
heterosexuales en un 80% a largo plazo. En una pareja donde uno de los miembros
esté infectado, el uso consistente del condón disminuye la probabilidad de
infección a menos del 1% por año. No todos los geles anticonceptivos son
útiles, por ejemplo nonoxinol-9 si incrementa la probabilidad de infección,
mientras que tenofovir disminuye la probabilidad de infección a un 40% de lo
normal. Los programas que alientan la abstinencia sexual no han tenido
resultados prácticos. La educación sexual correctamente realizada puede
disminuir el riesgo de que los individuos tomen conductas peligrosas, pero
estadísticamente cierto grupo de individuos jóvenes siguen realizándolas sin
importar la posesión del conocimiento.
Existen
muchas preguntas y suposiciones a cerca del tratamiento del VIH en internet, y
sin la información adecuada resulta realmente complejo dar una respuesta clara.
¿Será que los medicamentos causan el VIH? Tomando en cuenta que la mayor parte
de los pacientes con VIH se encuentran en países pobres con poco acceso a los
medicamentos se diría que no, ¿Cómo alguien va a enfermarse de un medicamento
costoso que no puede obtener?
Más
aún, una de las causas que provocó la investigación para descubrir el VIH fue
precisamente SIDA, la etapa mortal, antes no se sabía si era una especie de
cáncer, bacteria parásito, podía ser cualquier cosa, y en base a esto los
medicamentos empleados no se habían desarrollado. Es solo hasta que se descubre
la naturaleza del patógeno que se puede aconsejar alguna sustancia que lo pueda
atacar.
Ahora
el punto es más bien si los efectos colaterales de los tratamientos compensan
el ataque de las infecciones oportunistas.
En la siguiente serie de artículos realizaremos un breve recorrido sobre
los tratamientos contra el VIH hasta la actualidad (mitad de la segunda década
del siglo XXI).
El
majeo del VIH y de la prevención de la etapa de SIDA en la actualidad involucra
múltiples medicamentos antirretrovirales. Existen múltiples clases de agentes
atirretrovirales que diferente en diferentes etapas del ciclo vital de VIH. El
uso de múltiples medicamentos que ataquen diferentes objetivos es en la
actualidad la recomendación estandarizada y se conoce como “Terapia
antirretroviral de gran actividad” por sus siglas en inglés es conocida como
HAART en la literatura especializada, en español se emplea el acrónimo TARGA.
Progresión
de nuevos casos infectados y de muertes por SIDA desde mediados de 1985 hasta
2003. La línea segmentada en 1996 representa la introducción del nuevo patrón
de tratamiento o TARGA, con lo cual se ha logrado controlar o mitigar los efectos
de la enfermedad y de su infectividad. TARGA disminuye la carga viral del
paciente, mantiene la función del sistema inmune y previene el advenimiento de
la etapa de SIDA o lo que es lo mismo, el ataque combinatorio de las
infecciones oportunistas.
El tratamiento
contra el VIH en los países más desarrollados de ha vuelto tan exitoso, que
puede ser considerado una condición crónica más que una enfermedad mortal –pero
con un virus tan evolutivo con el VIH esta posición puede ser en extremo
arrogante –sin embargo los números sugieren que gracias a la administración de
los antirretrovirales la progresión a la etapa de SIDA se ha vuelto un evento
relativamente raro.
Los
regímenes de tratamiento para el VIH han cambiado mucho a través de la historia
moderna de la medicina, junto con el modo en que se entiende el virus al nivel
molecular. En décadas pasadas se había decidido emplear el tratamiento solo
cuando se progresaba a la etapa de SIDA debido a los efectos secundarios del
VIH.
Esta
asociación cronológica conllevó a la aparición del primer mito urbano
caracterizado por la expresión –no sé si lo mató el SIDA o el tratamiento.
Gracias a estudios poblacionales experimentales como SPARTAC y al desarrollo de
más y nuevas moléculas, los médicos son ahora capaces de alterar los regímenes
de tratamiento antes de que las sustancias se acumulen a niveles venenosos,
después de todo cualquier sustancia en suficientes cantidades es un veneno,
incluida el agua.
De esta
forma la recomendación actual es iniciar el tratamiento lo antes posible, esta
práctica está estadísticamente vinculada a una progresión a etapa de SIDA mucho
más tardía de lo que era con terapias de administración en etapas finales de la
infección.
Todo
medicamento es potencialmente mortal, o puede llegar a poseer efectos
secundarios, desde los aclamados e incluso santificados antibióticos hasta la
más humilde aspirina, al acumularse en suficientes cantidades en la sangre
pueden llegar a ser tóxicos. Los tratamientos contra las enfermedades y sus
efectos secundarios han sido objeto de controversia desde que en 1910 Paul
Ehrlich sintetizara la primera de estas sustancias, el Salvarsan. Al igual que
los antirretrovirales en la actualidad –pero más para el Salvarsan que si era
venenoso en extremo –en Salvarsan fue vilipendiado y acusado por teorías de la
conspiración (Strebhardt
& Ullrich, 2008)
Los
antirretrovirales son como cualquier otra molécula, una sustancia que debe
administrarse con sumo cuidado, y cuando sus niveles aumentan demasiado, el
paciente con su médico deben realizar una planificación de las alternativas que
puede seguir, como emplear otras moléculas, o en el caso de que no existan ya
alternativas, evaluar el costo de los efectos secundarios.
Historia
del AZT, como agente anticancerígeno
En 1960
la hipótesis de que la mayoría de los cánceres son causados por causas
externas, es decir retrovirus ganaba popularidad y fundamentación. En los
modelos biológicos aviares ya se sabía que la mayoría de sus cánceres eran
causados por retrovirus gracias a los trabajos de Howard Temin y David
Baltimore, pero los retrovirus humanos aún no habían sido descritos (De
Clercq, 2009; Muckenthaler et al., 1992).
En un
trabajo paralelo, otros compuestos que bloqueaban de forma exitosa la síntesis
de ácidos nucleicos habían probado sus efectos como agentes antibacteriales,
antivirales y anticancerígenos, lo que conllevó a los trabajos de George
Hitchings y Gertrude Elion (foto siguiente) que produjeron el compuesto
antitumoral llamado 6-mercaptopurina (Kent
& Huber, 1999; Koenig, 2006). Jerome Horwitz desarrolló el
zidovudin o azidotimidina (AZT) (Broder,
2010).
Se
trataba de un anticancerígeno diseñado para atacar retrovirus, sin embargo las
primeras pruebas con ratones demostraron ser muy tóxico para aplicaciones
prácticas en el momento, simplemente no había una enfermedad tan grave como
para tomar en consideración los efectos secundarios de forma seria.
Primer
medicamento contra el VIH
El AZT
fue el primer medicamente aprobado formalmente por el gobierno de los Estados
Unidos contra la creciente pandemia de SIDA. Los ensayos preliminares
demostraron que era capaz de incrementar el conteo de linfocitos T CD4+, lo
cual implicaba una disminución de la actividad del virus (Sneader,
2005). Antes de él, los médicos solo
podían sentarse y mirar como a pesar de llenar a sus pacientes con
antibióticos, antifúngicos y antiparasitarios, estos eran incapaces de
recuperarse de las infecciones oportunistas atacando de forma simultánea a un
mismo individuo, SIDA era una sentencia de muerte una vez se llegaba a tal
etapa (Sneader,
2005).
El AZT
es un homólogo de la timidina, el nucleócido del ARN, por lo que afecta todo lo
que se hace con ARN, eso incluye la transcripción inversa y directa de los
retrovirus, así como la función celular normal, es un arma de doble filo (Sneader,
2005). La pregunta es, ¿Cómo es que
una sustancia descartada por su toxicidad terminó convirtiéndose en un
salvavidas –defectuosos pero útil –para toda una generación durante los años
80s? La razón es una norma química muy antigua y conocida y tiene que ver con
la concentración de la sustancia.
La
molécula se considera medicamento o veneno dependiendo de su cantidad relativa
consumida o concentración, si la concentración es baja como para aliviar la
enfermedad sin presentar efectos secundarios se lo considera medicamento, y se
lo sigue considerando tal mientras los efectos secundarios sean menos graves
que los síntomas de la enfermedad. Cuando la concentración aumenta y los
efectos secundarios superan la gravedad de la enfermedad se considera a la
sustancia como un veneno.
¿De
dónde lo sacaron?
En
1984, poco después de que el VIH fuera descrito como la causa detrás de la
etapa de SIDA, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan del Instituto
Nacional contra el Cáncer de los Estados Unidos iniciaron un programa para el
desarrollo de terapias para curar o mitigar los efectos de dicha infección (Sneader,
2005). Usando células CD+ de cultivo
prepararon ensayos para rastrear drogas capaces de proteger a los linfocitos.
Debido a que el proceso involucraba trabajar a la antigüita, es decir someter a
ensayo y error uno por uno –al modo de Ehrlich –los investigadores decidieron
trabajar primero con sustancias ya aprobadas, y luego con sustancias que
hubieran estado en procesos de validación y ya hubieran pasado etapas
preliminares de aceptación –en otras palabras, probar con sustancias
descartadas (Sneader,
2005).
Lo
anterior aceleraría el tiempo necesario para que las instituciones como la FDA
aprobaran la producción de la molécula que resultara elegida después de las
pruebas. Una de las compañías que tenía registradas moléculas útiles era
Burroughs-Wellcome en la cual trabajaban Gertrude Elion y David Barry, quienes
con el apoyo de su grupo de investigación empezaron a enfocarse en las
sustancias capaces de impedir la capacidad de la enzima transcriptasa reversa
del VIH.
AZT
y sus hermanos
El AZT
no fue una sustancia arbitraria que sacaron del baúl de venenos fabricados por
las farmacéuticas malvadas, en realidad había varias moléculas diseñadas para
atacar los retrovirus causantes del cáncer, una de estas moléculas que compitió
en su momento con el AZT fue denominada BWA509X (Sneader,
2005).
De
hecho, la farmacéutica no fue quien realizó las pruebas, ellos simplemente
entregaron al Instituto Nacional contra el Cáncer en total, once moléculas para
que la institución pública realizara los ensayos respectivos. En febrero de
1985 el Instituto Nacional contra el Cáncer encontró que el compuesto
denominado BW A509X poseía una potente eficacia in vitro y en modelos
biológicos. Meses después Broder, Mitsuya y Yarchoan iniciaron la etapa de
pruebas clínicas bajo el nombre de AZT.
Primera
molécula activa contra el VIH distribuida
Los
efectos en las pruebas clínicas fueron exitosos inicialmente, bajo las primeras
dosis administradas no se manifestaban efectos secundarios problemáticos,
adicionalmente permitía la ganancia de masa corporal de los pacientes que ya se
encontraban caquécticos.
Estudios
posteriores de doble-ciego y de grupos aleatorizados para administración de
placebos sobre el AZT y su efecto sobre el VIH demostró que la sustancia podía
extender la vida de los pacientes. La sustancia ya podía distribuirse a los
pacientes adultos en 1987, para 1990 las mujeres embarazadas y los niños ya
podían recibir el tratamiento(Sneader,
2005).
Inicialmente
la concentración de las dosis era mucho más alta que en la actualidad debido a
que era la única molécula activa contra el VIH, esto evidentemente causa
toxicidad por acumulación. La dosis inicial era de 400 mg cada 4 horas de día y
de noche.
Efectos
colaterales del AZT
Debido
a la enorme concentración con la que se administraba el AZT y sumado a su
toxicidad natural, los efectos secundarios del tratamiento contra el VIH no se
hicieron esperar. Los dos síntomas más graves eran problemas cardíacos y anemia
(Sneader,
2005).
Los
problemas cardíacos debían tolerarse en la medida de lo posible, mientras que
la anemia se trataba con vitaminas que estimulaban la recuperación de los
glóbulos rojos. Sin embargo los efectos secundarios más comunes eran problemas
estomacales, acidez, perdida de grasa –con ganancia en músculo –perdida de
coloración en algunas partes del cuerpo, entumecimientos de las manos o las
piernas y dolor de cabeza (Sneader,
2005).
Las
reacciones alérgicas contra el AZT eran raras, pero nuevamente el problema era
la concentración de administración, lo cual creaba una línea muy delgada entre
beneficios obtenidos y daños por efectos secundarios.
En
la balanza, lucha contra el VIH y toxicidad del AZT
El VIH
es el patógeno que más rápidamente evoluciona a los tratamientos, y esto se
hizo evidente muy rápido con la administración del tratamiento de AZT.
Nuevamente hay que recordar que la dosis basal –dosis mínima recomendada –era
ya muy alta. Si la persona interrumpía alguna de sus 6 dosis diarias, alteraba
los tiempos o se tomaba un día sabático podía generar una mutación del virus de
forma rápida, lo cual conllevaba a tener que incrementar la concentración del
AZT. Dado lo anterior, la concentración de AZT debía incrementarse (Sneader,
2005).
Esto
provocaba un ciclo en el cual la balanza de lucha contra el VIH y la dureza de
los efectos secundarios viraban a favor del VIH, llegando a un punto en el que
subir la dosis de AZT podría llegar a ser fatal. En tal punto la administración
del antirretroviral terminaba, y el paciente ingresaba en etapa de SIDA
muriendo rápidamente (Sneader,
2005).
Mecanismo
de acción y resistencia del VIH contra el AZT
El AZT
tiene su blanco de acción en la transcriptasa reversa que emplea el VIH para
completar su ciclo de vida, lo cual en un paciente que ha llevado en etapa de
latencia por más de diez años es ya una batalla perdida. Lo anterior es debido
a que el virus ya se encuentra en estado de provirus al interior de muchas
líneas celulares –llamadas reservorios internos – y en consecuencia el
tratamiento con AZT solo estaba encaminado a retrasar al VIH, pero nunca a
detenerlo o combatirlo (Sneader,
2005).
Aunque
inicialmente el AZT fue elegido por su habilidad de limitar la transcriptasa
reversa de forma selectiva –proteína viral sin homólogos en las células –cuando
su concentración es muy alta es capaz de inhibir la ADN polimerasa III del ser
humano, causando deficiencias en la producción de proteínas (Sneader,
2005).
Con lo
anterior concluimos regresando nuevamente al mantra de la administración de
medicamentos, cualquier sustancia en la concentración adecuada es un veneno. El
problema es que al final de los 80s y principios de los 90s no había nada más
con que paliar los efectos de la etapa del SIDA.
El AZT
poseía dos problemas que lo hacían inefectivo y peligroso rápidamente como
tratamiento contra el VIH antes de 1997. La primera era la toxicidad por
acumulación de concentración y la segunda la resistencia. Los dos problemas se
encontraban relacionados, cuando la cepa en sangre desarrollaba resistencia, debía
incrementarse la concentración de AZT. La toxicidad basal del AZT entonces
aumentaba mucho haciendo que los efectos secundarios se hicieran tanto o más
penosos que el propio VIH (Sneader,
2005).
Para
poder combatir este predicamento se desarrollaron durante la década de los 90s
del siglo XX una nueva serie de moléculas antirretrovirales y también una nueva
conciencia de administración. Al emplear un coctel de tres moléculas podría
lograrse efectos sinergísticos con una toxicidad disminuida, esto es porque la
concentración de cada una de las tres sustancias era mucho menor para lograr
los mismos efectos, con menor probabilidad de generación de resistencia y de
toxicidad (Sneader,
2005). A esta nueva conciencia de
administración se la ha llamado TARGA “Terapia AntiRretoviral de Gran
Actividad” o HAARP por sus singlas en inglés.
Inhibidores
de ingreso
Los
inhibidores de ingreso o inhibidores de fusión, su función es la de interferir
con el ingreso de del VIH-1 a la célula blanco mediante el bloqueo de los
correceptores CCR5 y CXCR4. Ejemplo de este tipo de sustancias son el Maraviroc
y el enfuvirtide. El Maraviroc funciona bloqueando el receptor CCR5 y por lo
tanto interfiriendo con la progresión de la infección del VIH en las etapas:
aguda y de latencia. Sin embargo en ocasiones en lugar de hacer más lenta la
progresión a SIDA este tipo de medicamentos puede hacer virar el tropismo del
VIH a la forma CXCR4 ciotóxica.
El
tropismo del VIH acoplado a receptor CXCR4 se encuentra vinculado al momento en
que la etapa de latencia termina e inicia la etapa de SIDA, en otras palabras,
si no se afectan ambos receptores existe el riesgo de iniciar más rápido la
etapa de SIDA. Para prevenir la fusión del virus con la membrana celular se
emplea el enfuvirtide, esta sustancia debe inyectarse en el torrente sanguíneo,
esta sustancia no se acopla al huésped sino al virus mismo. Su blanco es la
proteína gp41 encargada de acercar las membranas una vez que gp120 ha
reconocido el receptor CD4 y algún correceptor sea CCR5 o CXCR4.
Inhibidores
de la transcriptasa reversa
Nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa reversa (NITR) y nucleótidos inhibidores de la
transcriptasa reversa (NtITR) son sustancias análogas a los nucleótidos
guanina, citosina, timina y adenina o de los nucleósidos guanosina, citidina, timidina, uridina o adenosina.
Existen muchas variantes de los nucleótidos y nucleósidos.
La
función de los inhibidores es impedir la transcripción reversa, logrando que el
virus quede bloqueado en el interior de la célula. Uno de los problemas de los
inhibidores de la transcripción reversa es que en altas concentraciones inhibe
la síntesis de proteínas normal del cuerpo, lo cual desencadena un serio
déficit enzimático en muchos tejido. Lo anterior genera problemas metabólicos,
neuronales y cardíacos. Ejemplos de NITR son el AZT, el abacavir, la
lamiduniva, la emtricitabina y el tenofovir.
Otros
inhibidores de la transcriptasa reversa
Los
Inhibidores de la transcriptasa reversa no dependientes de nucleósidos (NNITR)
funcionan mediante la fusión con una posición de la enzima impidiendo que esta
pueda llevar a cabo su función. El efecto es que la enzima no puede adquirir
nuevos nucleótidos durante la etapa de síntesis de ADN. Estas moléculas han
sido una de las fronteras de investigación más fuertes, generando moléculas
clasificadas como de primera y de segunda generación.
Las
moléculas de primera generación son la nevirapina y el efavirenz. Las moléculas
de segunda generación incluyen la etravirina y la rilpivirina. Debido a que
estas sustancias se acoplan de forma específica a la enzima del VIH-1 otras
cepas como el VIH-2 son naturalmente resistentes a este tipo de tratamientos.
Inhibidores
de la integrasa
Una vez
que el ARN del virus se ha transformado en una doble cadena de ADN depende de
una enzima llamada integrasa para poder quedar aislado en forma de provirus al
interior del núcleo. Los inhibidores de la integrasa, impiden la formación del
provirus. Los inhibidores de la integrasa son moléculas de última generación y
la mayoría se encontraba en etapa de pruebas clínicas para el año de 2007. Los
mecanismos de acción generalmente dependen de uniones organometálicas como en
raltegravir. Los primeros inhibidores de la integrasa han salido al mercado
hasta 2014, y en la actualidad se dispone de dos moléculas elvitegravir y
dolutegravir. Los efectos secundarios no están establecidos aun debido a que
son moléculas muy nuevas.
Inhibidores
de la proteasa
Los
inhibidores de la proteasa bloquean a enzima necesaria para que los viriones
una vez formados y liberados puedan madurar, de este modo las moléculas quedan
en su estado de poliproteínas inactivas. Aunque estos viriones aún pueden
acoplarse a los receptores e ingresar a las células blanco, las moléculas de
complejo de retrotranscripción-integración se encuentran inutilizadas
deteniendo el ciclo vital del virus. Otros inhibidores afectan la poliproteína
gag, impidiendo de la cápside y la nucleocápside se organice de forma
espontánea. Aparentemente el complejo de retrotranscripción e integración
requiere del apoyo den proteínas de la nucleocápside para actuar.
Ejemplos
de inhibidores de la proteasa son lopinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir
y ritonavir, pero los más empleados son duranavir y atazanavir. En cuanto a los
inhibidores de gag solo dos moléculas
han sido desarrolladas, y aún se encuentran en etapas preliminares de
investigación denominadas bevirimat y vivecon. El desarrollo de resistencia a
algunos inhibidores de la proteasa es alto, aunque las moléculas de segunda
generación presentan una mayor estabilidad.
Como
vimos anteriormente, la época en la que solo se disponía de una sola molécula
ha quedado atrás y en consecuencia los problemas de toxicidad por acumulación
de sustancia en la sangre ha disminuido mucho. En la actualidad se emplea
terapias que combinan múltiples moléculas generalmente en triadas también
denominadas el triple coctel. El nombre más apropiado es Terapia AntiRetroviral
de Gran Actividad o TARGA (en inglés se conoce como HAART). Las combinaciones
de antirretrovirales no se hacen a la topa tolondra, existen reglamentos. Esto se debe a que existen sinergias
negativas en algunas combinaciones, es decir las moléculas antirretrovirales se
obstaculizan unas con otras conllevando a la formación de resistencia mucho más
rápido. Por lo general se emplean dos inhibidores de la transcriptasa reversa
que forman el esqueleto del coctel más una molécula extra, esta molécula extra
generalmente es in inhibidor de la proteasa.
Potencial
evolutivo
El
ciclo de vida del VIH puede completarse en 1.5 días desde el ingreso de un
virión hasta la expulsión e ingreso de la siguiente generación de viriones.
Esto adicionado a la alta tasa de errores de la transcriptasa reversa hace que
el VIH mute a gran velocidad. Evidentemente se producen muchas partículas no
infectivas en el proceso, pero las que permanecen viables se convierten en el
sustrato para la Selección natural por parte del sistema inmune o de la
Selección Artificial por parte de las moléculas creadas por los seres humanos
para combatirlas. Si los antirretrovirales se emplean de forma poco apropiada
se generan con rapidez cepas multiresistentes.
Antes
de 1997 la progresión de formación, selección y acumulación de linajes
multiresistentes al AZT, la didanosinam a zalcitabina, la stavudina y la
lamivudina se venía convirtiendo en un serio problema de salud pública y de
economía. Las grandes farmacéuticas gastan mucho dinero en la investigación de
muchas moléculas, y esa inversión generalmente se pierde ya que la mayoría no
sirven o son demasiado tóxicas para usos prácticos.
Si el
VIH deja obsoletas con rapidez a las moléculas que pasan después de años y
millones de dólares de investigación, se crea un enorme déficit financiero,
costos que se transfieren en última instancia a los enfermos. En otras
palabras, el gran potencial evolutivo “evolvability” del VIH hace del
tratamiento con antiretrovirales escale su costo de forma constante hasta el
punto en que solo algunos individuos privilegiados tienen acceso a las
moléculas de última generación.
Múltiples
presiones de selección contra el VIH
Ante
tal descontrol y sensación de impotencia emergió una idea, emplear una terapia
combinatoria. En este sentido se llama a los lineamientos básicos de la
evolución por Selección Natural. Una sola presión de selección conlleva
rápidamente a la adaptación, pero varias presiones de selección simultáneas son
más difíciles de enfrentar.
La
combinación de varios antirretrovirales crea precisamente muchas presiones de
selección para que el VIH pueda completar su ciclo de vida con éxito, y aunque
es muy probable que se genere una mutación para enfrentar una sola molécula, la
probabilidad de que se den tres mutaciones simultáneas para enfrentar tres
moléculas diferentes es mucho más baja. Los ensayos clínicos conllevaron a la
rutina de los cocteles de tres antirretrovirales que deben estar compuestos por
al menos dos tipos diferentes de mecanismos de acción.
En los
últimos años las farmacéuticas han diseñado cocteles triples en una sola
unidad, lo cual hace que los regímenes complejos se simplifiquen a la ingestión
de una simple tableta, esto se denomina: Combinación de Dosis Fija. Esto
facilita la adherencia del paciente al tratamiento, y a su vez disminuye la
probabilidad de generación de resistencia, esto se debe a que algunos pacientes
podían tomar una o dos de las tres pastillas del coctel. En cualquier caso, la
regularidad de la ingestión de los medicamentos debe ser lo más estricto
posible, con el fin de disminuir al mínimo la probabilidad de formación de
cepas multiresistentes.
Efectos
de las terapias triples en la percepción del VIH y del SIDA
Cuando
inició la pandemia, los médicos solo podían saber de esta por la etapa de SIDA
y luego sentarse a ver morir de forma desfigurante a los pacientes sin poder
hacer nada realmente útil. El AZT fue la primera arma contra la etapa de SIDA,
muy costosa e imperfecta, solo podía prologar brevemente la progresión de la
etapa de SIDA. Esto se debía a que al ser una sola molécula se hacía inefectiva
rápidamente contra el poder evolutivo del VIH. Lo anterior provocó que el VIH
fuera asociado como una sentencia de muerte al individuo portador.
Las
terapias triples han cambiado radicalmente esta percepción, incrementando de
forma sensible la expectativa y calidad de vida de los portadores. Lo anterior
ha hecho que muchas organizaciones de salud cataloguen a la infección con VIH
como una dolencia crónica más que como una enfermedad mortal. El problema sigue
siendo el potencial evolutivo del VIH que
parece infinito, y tarde o temprano desarrolla resistencias. Esto
conlleva a la necesidad de crear nuevas
moléculas de forma constante, lo cual conlleva a suspicacias notables.
Uno
diría, desconociendo los problemas para la creación de una vacuna contra el
VIH, que catalogar al VIH como enfermedad crónica crea una sensación de
seguridad con la que las farmacéuticas pueden estar muy cómodas. El potencial
evolutivo del VIH hace que las moléculas viejas queden obsoletas y nuevas
tengan que investigarse constantemente, lo cual mantiene los costos del tratamiento
de forma constate por las nubes. Los dineros son dados por los pacientes o por
los gobiernos por medio de subsidios.
Lo
anterior conlleva a la pregunta ¿es un buen negocio crear una vacuna contra el
VIH? Antes de caer en una conducta conspiranóica sería conveniente poder
examinar los problemas para la creación de la vacuna. Sin embargo, si resultara
ser cierto que la vacuna no se desarrolla por cuestiones meramente comerciales,
estaríamos ante uno de los mayores crímenes contra la humanidad en todos los
tiempos, y ante una de las peores decisiones económicas de todos los tiempos,
los infectados son relativamente una minoría poblacional, una vacuna, por
barata que fuera, tendría que administrarse a todo el mundo, y eso es más
rentable.
Controversia
sobre el punto de inicio del tratamiento contra el VIH
El
tratamiento contra el VIH posee dos variables mutuamente excluyentes, la
progresión en etapa de latencia y la evolucionabilidad. La latencia larga
conlleva a que si se controla al virus desde muy temprano con un tratamiento
fuerte, la etapa de la progresión a SIDA se retrasa. Pero la evolucionabilidad
del virus conlleva a la formación de cepas multiresistentes rápidamente.
Se ha
demostrado que administrar los antirretrovirales en pacientes con conteos de
linfocitos inferiores a 350 células por milímetro cúbico de sangre incrementa
en un 69% la probabilidad de muerte en etapa de SIDA. Cabe anotar que los
primeros tratamientos como los de AZT se realizaban cuando el paciente tenía un
conteo inferior a 200 células por milímetro cúbico. Esto implica que la
estrategia de tratamiento temprano es recomendable aun cuando se expone al
problema de la resistencia.
El
tratamiento como prevención del VIH
En un
estudio –éticamente cuestionable, pero indudablemente útil –llevado a cabo en
1763 parejas serodiscordantes que eran sexualmente activas llevado a cabo
durante 10 se determinó la utilidad de los antirretrovirales para disminuir la
probabilidad de la infección. Como en cualquier estudio médico las parejas
fueron distribuidas al azar en un grupo experimental y un grupo control. El
grupo experimental recibía tratamientos antirretrovirales junto con la
profilaxis con condón, mientras que el grupo control solo la educación de uso
de condón.
Los
resultados demostraron que los antirretrovirales conferían una disminución en
la probabilidad de infección del 96%, evidentemente el ensayo se detuvo una vez
que se obtuvieron resultados estadísticamente significativos. Estos resultados
son consistentes con la idea de Golpear Duro y Golpear Rápido la infección del
VIH tan pronto como sea práctico –tomando en cuenta el potencial evolutivo del
VIH –resultaría muy útil desarrollar las suficientes moléculas
antirretrovirales de forma tal que puedan administrarse por años de forma
continua en la etapa de latencia. Tal idea, aunque lejos de la realidad actual
ayudaría a disminuir mucho la cadena de transmisión.
El
tratamiento contra el VIH no puede detenerse una vez ha iniciado
El
incremento en la diversidad y efectividad de los antirretrovirales ha
facilitado su uso para pacientes que aún no se encuentran en etapa de SIDA, lo
cual disminuye la carga viral extendiendo la expectativa y calidad de
vida. Debido a la evolucionabilidad del
VIH el consenso unánime entre los investigadores es que, una vez se ha iniciado
el tratamiento este no puede detenerse –aunque si cambiar de moléculas
constantemente –para prevenir la aparición de cepas multiresistentes lo más
posible. Esto es especialmente cierto para individuos cuyos linfocitos T CD4+
han disminuido por debajo de las 500 células por milímetro cubico de sangre.
Otro
aspecto es que los individuos con conteos inferiores a 200 células por
milímetro cúbico de sangre generalmente no recuperan sus sistemas inmunes aun
con fuertes tratamientos. Por otro lado, estudios en los que se administraban
antirretrovirales de forma inconstante demostraron que la probabilidad de
desarrollar infecciones oportunistas, cáncer y ataques cardíacos aumentaba
significativamente.
Inicio
del tratamiento contra el VIH
A pesar
de que, en última instancia, el inicio del tratamiento contra el VIH es una
decisión que recae en el paciente y su médico, existen una serie de
lineamientos que guían su administración. Por ejemplo, debido a que la postura
de golpear rápido y golpear fuerte ha resultado ser útil, siempre y cuando se
posean suficientes moléculas para alternar con el tiempo, se establece que el
inicio del tratamiento debe realizarse tan rápido como sea posible. En términos
prácticos es aconsejable que se inicie una vez se ha alcanzado un contenido
inferior a 500 células por milímetro cúbico de linfocitos T CD4+. Si el
paciente está por debajo de 350 células por milímetro cúbico es fuertemente
aconsejable iniciar el tratamiento. Otros pacientes deben iniciar cuanto antes
el tratamiento sin importar el conteo de células CD4+, por ejemplo, aquellos
que poseen una coinfección con hepatitis B, tuberculosis o en parejas
serodicordantes sexualmente activas.
Adicionalmente
se recomiendan terapias de choque altamente concentradas para mujeres en
embarazo, para agujetazos con jeringas contaminadas, agujas de tatuado
contaminadas, transfusiones de sangre contaminada y violaciones para disminuir
la probabilidad de infección.
Existen
varios tipos de problemas que crean preocupación para el tratamiento contra el
VIH:
Intolerancia
Muchas
de las moléculas empleadas para combatir el VIH poseen efectos secundarios
serios. Estudios han demostrado que el 22% de los pacientes deben abandonar
algún tipo de régimen no debido a la mutación del virus sino debido a la
acumulación tóxica en la sangre de alguno de los componentes del triple
coctail. Por lo general los efectos son en el estómago y el intestino 28%, alergia
18.3%, problemas neuronales 17.3% y daño al hígado 11.5%.
Resistencia
Es la
segunda causa para alterar el régimen de tratamiento, y puede desencadenarse
con mayor frecuencia si el paciente no es estricto con el horario.
Costos
Las
moléculas de primera generación han disminuido su costo debido a que han sido
liberadas de sus patentes por tiempo, esto ha permitido la administración a
menor costo de tratamientos contra el VIH. Aunque las moléculas de primera
generación son viejas, su administración en coctel triple las hace efectivas
con lo cual un paciente tiene que invertir algo más de 10 dólares al mes. Sin
embargo, a medida que el virus muta, el costo de mantenerse vivo aumenta, de
forma tal que los tratamientos con moléculas de última generación pueden
escalar hasta 2400 dólares por paciente al mes.
Salud
pública y costo público
Los
pacientes con tratamientos TARGA inefectivos pueden diseminar cepas
multiresistentes a la población, incrementando los costos generales del
tratamiento para toda la comunidad. En Estados Unidos e Inglaterra existen
cocteles triples que son inefectivos en el 10% de los individuos debido a la
dispersión de cepas multiresistentes.
La
terapia TARGA tiene varios objetivos. La primera es disminuir la carga viral a
niveles indetectables (menos de 50 copias de ARN viral por mililitro de
sangre). Con esto la cantidad de mutantes que el VIH puede exponer a la
Selección Artificial es mucho menor, lo cual conlleva a una mejor respuesta de
los linfocitos T citotóxicos y de los linfocitos B generadores de anticuerpos.
Esto se alcanza generalmente 24 horas después de iniciado el tratamiento. Sin
embargo, si se alcanzan 200 copias de ARN por mililitro se considera que el
tratamiento ha fallado, por lo cual es mandatorio realizar secuenciación del
virus para determinar cuál es la cepa y su capacidad de resistencia.
El
problema es que controlar el virus no implica recuperar la función inmune, si
el tratamiento se administra muy tarde, la capacidad citotóxica de la variante
X4 del VIH-1 puede matar linfocitos sin que el número de infecciones sea alto.
Esto conlleva a que a pesar de que la carga viral disminuya, la función inmune
continúe suprimida.
Cada tipo
de tratamiento antirretroviral trae consigo diferentes consecuencias que varían
en toxicidad dependiendo de la genética del individuo, de la concentración y
del tiempo de exposición. Los inhibidores de la transcriptasa reversa basados
en nucleósidos y nucleótidos tienden a afectar el ADN de la mitocondria
afectando el sistema nervioso, el hígado, los músculos y el tejido graso. Las
moléculas de última generación tienen menor tendencia a estos efectos gracias a
décadas de investigación e inversión económica. Los inhibidores alostéricos de
la transcriptasa reversa tienden a ser más específicos lo cual genera menos
efectos secundarios. Sin embargo, algunas moléculas específicas pueden causar
problemas concretos, por ejemplo, el efavirenz fue descontinuado debido a la
inducción de potentes estados de depresión a niveles suicidas. Mientras que
navirapina puede generar problemas hepáticos, especialmente en mujeres que aún
no han llegado a la etapa de SIDA.
Los
inhibidores de la proteasa pueden inhibir algunos citocromos de la cadena de
transporte de electrones causando problemas con el tejido nervioso, los
triglicéridos y el corazón. Los inhibidores de la integrasa se encuentran entre
las moléculas con menos efectos secundarios, sin embargo, debido a que son las
más recientes en ser introducidas solo se tienen datos a corto y mediano plazo,
pero no se sabe aún que pueden generar una vez se han acumulado lo suficiente.
Algunos estudios recientes sostienen que pueden causar problemas musculares y
cardíacos.
En 1984
después de la confirmación de que el agente etiológico detrás de la etapa de
SIDA era un retrovirus del género de los lentivirus actualmente conocido como
HIV por varios científicos del Instituto Pasteur y del Instituto Nacional de
Salud de los Estados Unidos, la secretaria de Servicios Humanos Margaret
Heckler declaró que la vacuna estaría preparada en unos dos años. El problema
es que el VIH no colaboró, de hecho las capacidades inusuales del VIH –es la
estructura cuasi-viva con el mayor potencial evolutivo conocido entre virus y
seres vivos conocidos – han conllevado a que varios investigadores sostengan
que una vacuna o cura son prácticamente imposibles hasta que se genere algún
salto tecnológico-teórico. Algunos de los problemas en crear una vacuna son:
1- El
VIH muerto no retiene antigenicidad como si lo hacen otros virus, e intentar
crear cepas atenuadas ha demostrado ser ética y tecnológicamente inviable.
2- El
VIH posee un potencial evolutivo alto que le permite generar múltiples
variantes que evaden los mecanismos naturales y artificiales para enfrentarlo.
Las vacunas desarrolladas sufren del mismo problema del sistema inmune y los
medicamentos de tratamiento, tarde o temprano el VIH muta para evadirlas.
3-La
infección no se realiza por una cepa única, sino por una población altamente
variable, una vacuna puede proteger contra parte de la población infectante,
pero no contra la totalidad de viriones.
4- La
membrana plasmática que protege la cápside viral y la alta glicosilación
inespecífica de la región cercana a GP160 hace que los anticuerpos y las
vacunas no reconozcan de forma eficiente al virión.
Solo en
los Estados Unidos, aproximadamente el 60% de las personas diagnosticadas con
el virus llevan a cabo algún tipo de medicina complementaria o alternativa
aunque la efectividad de muchas de estas prácticas es más que cuestionable. De
todas estas recomendaciones, las que reciben con mayor y unánime apoyo por
parte de la comunidad científica son indudablemente la dieta y un estilo de
vida saludable. Existe evidencia que suplementos multivitamínicos y minerales
puede mejorar mucho la calidad y expectativa de vida de los pacientes, mientras
que un estilo de vida saludable disminuye la presión sobre el sistema inmune.
Dormir
bien, hacer ejercicio, alimentarse de forma balanceada, no tener factores que
generen estrés emocional, no fumar, no beber y mucho menos emplear drogas
adictivas más potentes son los componentes de un estilo de vida saludable. Lo
anterior es especialmente irónico ya que los países con las tasas de infección
más graves poseen las tasas de desnutrición más altas del mundo, además de
poseer reservorios de múltiples enfermedades endémicas como el ébola. Como
dirían en mi pueblo –al caído, caerle.
La
prognosis es el arte de realizar diagnósticos sobre poblaciones, es semejante a
la epidemiología, pero se diferencian en el tiempo, la epidemiología determina
el presente y el pasado, mientras que la prognosis busca pronostica un futuro.
Existe una distinción muy marcada entre países ricos y países pobres con
respecto al pronóstico de desarrollo de la infección por el VIH. En los países
ricos la infección con VIH ha sido controlada a niveles de una infección
crónica a muy largo plazo.
La
expectativa de vida de una infección por VIH es en promedio de 11 años, con
variables de hasta 20 años si el sujeto es un mutante del CCR5. Después de
alcanzar la etapa de SIDA la expectativa de vida no supera los dos años. La
terapia TARGA ha disminuido la mortalidad en un 80% y elevado la expectativa de
vida entre 20 y 50 años. Si el tratamiento se inicia tarde, su efectividad es
mala.
Los
bebes que nacen con VIH mueren rápido debido a la ausencia de etapa de
latencia, la infección procede a etapa de SIDA muy rápido, por tal razón es
mandatorio un tratamiento fuerte durante el nacimiento y que la madre No dé de
lactar al infante. La progresión de la infección en los ancianos aún no está
documentada, esto se debe a que solo hasta ahora los primeros individuos en
llegar a la edad avanzada con VIH han logrado sobrevivir gracias a la terapia
TARGA, sin embargo con el marcado aumento en la edad promedio de los países
ricos es probable que se realice más investigación al respecto.
La
infección por VIH es una pandemia global, para el año 2012 aproximadamente 35.3
millones de personas conviven con la infección, y el número de infecciones
nuevas roda el 2.3 millones de personas por año –¡el mismo tamaño de una ciudad
mediana! En este sentido la tasa de nuevas infecciones ha mejora con respecto a
la década anterior, pues para 2001 la tasa de nuevos infectados era de 3.1
millones de personas por año. De los 35.3 millones, cerca de 16.8 millones son
mujeres y 3.4 millones son menores de 15 años. La etapa de SIDA cobra 1.6
millones de vidas al año, pero en comparación con la década precedente se ha
tenido una mejora pues para el año 2005 los muertos eran 2.2 millones de
personas al año.
El
África subsahariana es la región más severamente afectada por la infección.
Para el año 2010 se estima que el 68% de todos los casos registrados y el 66%
de las muertes por etapa de SIDA en el mundo se encuentran en estos países.
Esto significa que al menos el 5% de todos los adultos se encuentran
infectados, pero la distribución no es homogénea, en algunas regiones la tasa
de infección ronda el 15% y algunos calculan que puede llegar a ser del 30%.
Las mujeres componen cerca del 60% de los infectados.
Sudáfrica
posee la población más grande de infectados con VIH en todo el mundo con 5.9
millones de casos reportados. El VIH junto con otras infecciones endémicas y
una guerra civil constante ha disminuido la expectativa de vida de países como
Botswana de 65 a 35 años. El Sur y el sudeste de Asia representan la segunda
región más afectada por el VIH, esta región contiene un estimado de 4 millones
de casos, de estos más de la mitad provienen de la India.
En 2008
en los Estados unidos aproximadamente 1.2 millones de personas convivían con el
VIH con un resultado de 17.500 muertes. Se estima que el 20% de la población de
infectados no saben que lo están debido a la etapa de latencia. En Inglaterra
para el año 2009 se estimaban aproximadamente 86.500 casos con 516 muertes.
Canadá en 2008 presentaba 65.000 casos con 53 muertes.
Los países de Europa central y occidental también presentan bajos niveles de infección. Estos números contrastan fuertemente con los expresados por países pobres, sin embargo hay excepciones. Los países del bloque islámico –África del norte desde Marruecos hasta Egipto - los países del cercano oriente incluyendo Persia presentan bajos niveles de infección.
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