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del VIH y el SIDA)(VIH,
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sociales y negacionismo del VIH y el SIDA)(Algunas
infecciones de transmisión sexual)(Desordenes
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reproductivos femeninos)(Referencias
bibliográficas)
El VIH es un lentivirus típico en tamaño, forma y función. Como la mayoría de los virus su estructura se basa en el material genético y partículas proteicas de apoyo al interior de una cascara hecha de proteínas llamada cápside, para el caso de los lentivirus hay dos cápsides, una externa incosaédrica y una interna con forma de cono. Alrededor de la cápside se encuentra una membrana lipídica obtenida a partir de la célula anfitriona a partir de la cual el virus nació. Insertadas en esta membrana se encuentran dos glicoproteínas que activan el sistema inmune.
Figura 32. Anatomía del VIH.
Su componente más grande se denomina gp120 y es la proteína
de adhesión principal –y también en el mayor dolor de cabeza de los
investigadores médicos. La glicoproteína más pequeña se denomina gp41 promueve
la fusión de la membrana viral con la membrana de la célula blanco. El conjunto
de gp41 y gp120 se conoce como gp160.
Al
interior de la cápside se encuentra el material genético almacenado en la forma
de una cadena simple de ARN de sentido positivo simbolizado como RNAss+ (ARNcs+
en español). Acompañando al material genético se encuentran varias proteínas:
la ARN polimerasa reversa, la integrasa de ADN y una proteasa.
El VIH
está compuesto por 14 productos génicos que pasan a proteína, las cuales se
dividen en dos categorías, estructurales y no estructurales. Las estructurales
hacen parte de las dos cápsides o de la superficie de la membrana y las no
estructurales se encuentran al interior de la nucleocápside "cápside
interna". Las proteínas son almacenadas en grupos o marcos de lectura,
algunos son comunes para todos los lentivirus, pero otros son específicos del
VIH.
Tabla 1. Proteínas estructurales del VIH con los dos tipos de código empleados.
Tabla 2. Proteínas no estructurales del VIH con los dos tipos de código empleados.
Los
viriones activos de un lentivirus típico como el VIH-1 poseen un tamaño
variable entre 100-150 nanómetros, con una membrana externa lipídica que
extraen del anfitrión que les dio nacimiento. La membrana está salpicada con
las proteínas de adhesión que son alrededor de 72, cada una de estas 72
unidades consta a su vez de dos subunidades mencionadas en el artículo
anterior: gp120 “proteína de superficie” y gp41 “proteína transmembranal”.
Nota, gp significa glicoproteína.
El
virión del VIH es complejo, a parte de la membrana posee dos cápsides, una
externa en forma de icosaedro formado por la proteína p24 y una cápside interna
con forma de féretro-cono compuesto por las proteínas p24, p7 y p9. Al interior
de la segunda cápside se encuentra el genoma viral del VIH, compuesto por el
ARN de cadena simple y las proteínas acompañantes.
Los
lentivirus son virus de ARN de cadena simple de sentido positivo. El que sean
de sentido positivo y al mismo tiempo retrovirus es extraño debido a que
técnicamente no requieren -en teoría –pasar a ADN para activarse. Esto se debe
a que el ARN en sentido positivo se define como aquel ARN viral capaz de actuar
como su propio mensajero, produciendo partículas virales al ser leído. Al
interior de la nucleocápside se encuentra una serie de proteínas que apoyan la
función de infección a saber:
Su
función es la de transcribir el ARN en sentido de mensajero a ADN de sentido
positivo y posteriormente su cadena complementaria de forma tal que pueda pasar
por ADN endógeno del anfitrión.
Es una
proteína típica de los retrovirus, y su función es la de conectar el genoma
viral en ADN al ADN del anfitrión.
Las
proteínas de VIH al ser producidas se generan en estructuras pilíméricas
“poliproteínas” que deben ser cortadas para generar las proteínas individuales
activas, este corte es llevado a cabo por la proteasa.
Es un
ARN de transferencia aparentemente vinculado a un aminoácido que sirve como
cebador de la polimerasa reversa durante la transcripción de ARN a ADN.
El
genoma del VIH consta de alrededor de 9719 pares de bases, los cuales almacenan
la información para 14 proteínas y otros elementos de importancia. Tres tipos
de productos génicos pueden ser identificados en el genoma del VIH:
Proteínas de la estructura
viral: Representa
la parte más conservada del VIH y la cual le da su identidad como lentivirus,
es decir, todos los lentivirus poseen esta región que codifica para las
proteínas de la estructura del virión. A su vez esta puede ser dividida en los
segmentos gag, pol y env. Los genes estructurales son los más grandes y abarcan
la mayor parte del genoma del VIH,
Elementos reguladores
esenciales: Hacen
parte de la diversidad única de los virus de la inmunodeficiencia de los
primates “incluyendo al humano como primate”. Está constituido por dos genes,
el gen tat y el gen rev.
Elementos reguladores
accesorios: También
hacen parte de la diversidad única de los virus de la inmunodeficiencia de los
primates. Está constituido por los genes vpr, vif, nef y tev.
Elementos del marco: A cada lado del genoma viral
se encuentran secuencias de flanqueo llamadas LTR.
Estructura secundaria: Adicionalmente, el ARN viral tiende a formar una estructura en bucles o cabezas de martillo típicas del ARN.
Figura 33. Genética del VIH. Una
característica del genoma del VIH es que varios genes pueden compartir el mismo
espacio genético, es decir, un locus para más de un
gen.
LTR
significa Long Terminal Repeats, es decir, repeticiones repetitivas terminales.
Son secuencias altamente repetitivas que son encontradas en los
retrotrasposones y los retrovirus. Su función es favorecer la integración del
ADN exógeno con el ADN del anfitrión.
La secuencia
LTR del VIH es altamente compleja, y se encuentra segmentada en tres regiones
principales llamadas U3, R y U5. Las secciones U3 y U5 han sido subdivididas de
acuerdo a las regiones de acoplamiento para los factores de transcripción y su
impacto en la actividad de la expresión de genes virales. Ambas LTR poseen las
mismas secciones y pueden llevar a cabo en potencia las mismas funciones, sin
embargo, de acuerdo a sus carbonos terminales se los clasifica como extremo
cinco prima (5´) y extremo tres prima (3´).
Por lo
general la región 5´actua como promotor general para el genoma del virus
integrado en el genoma de la célula, en este sentido es la propia maquinaria
molecular de la célula la que da inicio a la producción del virus en la etapa
infectiva. La sección 3´ provee un sitio para la poliadenilación del ARN
mensajero del virus una vez se ha transcrito, esto protege al ARN viral de ser
degradado por la maquinaria molecular del anfitrión. Adicionalmente en los VIH
de los primates –incluyendo al hombre como un primate –la región 3´ almacena el
gen nef. La región U-5 del VIH-1 ha sido caracterizada de acuerdo a su función
y estructura en diferentes regiones: TAR, Poly A, PBS, Psi y DIS.
Poseen
subfunciones debido a subsecuencias importantes como:
1.
TAR: Elemento de respuesta de
transactivación, juega un rol crítico en la activación transcripcional por
medio de la interacción de proteínas virales. Forma un bucle estable que
consiste en 26 pares de bases que interactúa con el factor de transcripción
viral llamado tat.
2.
Poly A: Región necesaria para la
poliadenilación y el clivaje diferencial.
3.
PBS: Región de unión del cebador,
constituye 18 nucleótidos con una secuencia específica que se una a uno de los
productos que vienen en el virión, la ARNt(lis) que sirve como el cebador en la
etapa de ARN viral.
4.
Psi: Elemento de empaquetamiento
psi, es una sección que sirve en la etapa de ARN viral para un correcto
empaquetamiento en la nuclecápside. Está compuesto por un bucle en una punta
llamado SL.
5.
DIS: Región de inicio del dímero,
es una región conservada que permite formar la estructura secundaria del ARN al
interior de la cápside, esto hace que el ASN viral tenga las típicas puntas en
martillo de muchos ARN como el ARN de transferencia.
Los
genes gag, pol y env son los genes básicos de le otorgan al HIV su identidad
como lentivirus, todos los lentivirus poseen estos genes, pero los virus de la
inmunodeficiencia en todos los primates poseen genes extra producidos mediante
splicing diferencial y splicing alternativo. Cada uno de los tres genes
sintetiza una poliproteína que debe cortarse en puntos específiccoss para
producir las proteínas individuales activas.
Diagrama
de los loci del genoma del VIH-1 con los
genes gag, pol y env. Puede notarse que gag y pol tienen un sobrelapamiento
entre p6 y la proteasa, las proteínas son producidas mediante splicing
alternativo, que permite a un mismo locus almacenar información para dos o más
genes.
·
Gag: Antígenos de grupo específico, codifica el precursor de la
poliproteína gag. Cuando gag es clivada genera: p17 o proteína de la matriz,
p24 o proteína de la capside, p2/p1 o péptidos espaciadores, p7 o proteína de
la nucleocapside y p6. En resumen, el gen gag almacena la información para
varios componentes de la capside.
·
Pol: Por polimerasas, lo cual implica que almacena la
información de la transcriptasa reversa o p66/51, la proteasa o p14 (o prot),
p32 o integrasa. Todas son enzimas que ejercen funciones importantes en el
ciclo de vida del VIH.
·
Env: Por envoltura, codifica la proteína compuesta por los
péptidos gp160 y gp41. Esta poliproteína es trasladada al retículo
embolismático del anfitrión donde es procesada y translocada a la membrana
externa del anfitrión a la espera de las cápsides formadas.
Varios
lentivirus, como el virus del linfoma múltiple (VLMu), del VIH-1. El VIH-2 y el
virus linfotrófico humano (VLTH) presentan los loci de los genes gag, pol y env,
aunque puede existir cierto nivel de cambio en la posición. Los loci se pueden sobrelapar y aun así
generar los genes independientes gracias al splicing alternativo de los ARN
mensajeros, este es el detalle que permite explicar porque el ARN de cadena
simple positiva no es leído directamente por el ribosoma en la infección.
El ARN genómico viral aunque puede ser leído por el ribosoma no generaría correctamente las proteínas debido a que varios genes se encuentran compartiendo partes del mismo locus. En este orden de ideas el ARN viral pasa a ADN y se inserta en el genoma del anfitrión.
Figura 34. Estructura genética de otros
lentivirus. En el modelo anterior podemos
ver la ubicación relativa de los
Cuando
es leído por la maquinaria del anfitrión, el VIH secuestra la maquinaria del splicing alternativo y diferencial,
produciendo varios ARN mensajeros maduros a partir de su información, de modo
tal que genera varias proteínas contenidas en una secuencia genética
relativamente corta.
El VIH
1 y 2 han incorporado una serie de elementos únicos que los distinguen de otros
lentivirus humanos como el virus del linfoma múltiple, aunque cabe destacar que
cada linaje puede evolucionar sus propios genes específicos como el caso del
virus linfotrófico humano VLTH. Varios de estos elementos accesorios como tat,
rev y vpu se almacenan en los mismos loci que los genes pol y env, por lo que
deben ser producidos por splicing alternativo de sus ARN mensajeros.
Muchos
de estos elementos median procesos relativamente complejos en la función viral
como el propio splicing alternativo y diferencial de los ARN mensajeros, la
conformación de la estructura del ARN genómico viral al interior de la
nucleocápside y el empaquetamiento de las cápsides virales. Como detalle
adicional, los elementos accesorios de VIH-1 son diferentes a los de VIH-2. En
este sentido en los siguientes artículos discutiremos exclusivamente los
elementos accesorios del VIH-1 ya que es la cepa que se encuentra
universalmente distribuida, en contraste VIH-2 es un virus menos agresivo que
se encuentra contenido en la región de África central y occidental.
Figura 35. Detalle de la genética del VIH.
Tat
O
transactivador en trans del VIH. Juega un papel importante en la regulación de
la transcripción reversa desde el ARN viral hacia el ADN monocatenario,
adicionalmente regula la síntesis de los ARN mensajeros virales en términos de
splicing y también controla la liberación correcta de los viriones de las
células infectadas. Los exones de tat se
encuentras separados por gran parte del gen env –de hecho el segundo exón de
tat se encuentra al interior de env.
Rev
O
regulador de la expresión de las proteínas del virión. La proteína rev es un factor de trasnsporte
que se une al genoma viral recientemente producido, de forma tal que lo
traslada desde el núcleo hacia el citosol a la espera de la formación de la
cápside. Adicionalmente actúa como un factor de transcripción para varias
proteínas virales. Al igual que tat, rev
se encuentra dividido en dos exones separados por parte del gen env, y el
segundo exón de env se encuentra al interior del gen env. Ambas proteínas son
producidas mediante una combinación de splicing diferencial y alternativo.
Vpr
También
conocida como la proteína R de los lentivirus, vpr es un virión asociada a la
proteína de translocación núcleo-citoplasma. Es importante en la replicación
del virus, específicamente en la importación del complejo de integración
proteínico. La proteína vpr también detiene el ciclo celular, manteniendo a la
célula en la fase de crecimiento G2. Esto activa la maquinaria de reparación
del ADN, la cual es reencausada por el virus para su propia síntesis. El VIH-2
y algunos VIS codifican otra proteína llamada vpx con funciones similares a
vpr.
Vif
Es una
proteína altamente conservada importante en la infectividad del VIH dependiendo
de la célula objetivo. Es necesaria cuando se encuentra infectando los
macrófagos, linfocitos y dendríticas, pero no es importante para la infección
de linajes experimentales como HeLa y COS.
Nef
O
factor negativo, su función principal es la de regular la apoptosis de la
célula incrementando la infectividad del virus.
Vpu
Proteínas
del virus U, juega varias funciones, pero la principal es la mediación de la
liberación de los viriones activos de la célula anfitriona degradándola
paulatinamente.
Tev
Solo
está presente en algunas cepas del VIH-1, consiste en una proteína con partes
de tat, env y rev, sus funciones reportadas son semejantes a tat pero aún no ha
sido investigada a profundidad.
A
diferencia del ADN, el ARN no forma una espiral doble y simétrica, los dos
cromosomas de ARN que posee un virión del VIH se enroscan sobre si mismos
formando estructuras con cabeza de martillo o bucles típicas de los ARN. La
estructura que forman los cromosomas virales no son aleatorias, sino que, por
el contrario, al depender de la secuencia general de los genes almacenados
tienden a formar siempre un mismo complejo plano o en 2D.
Se
piensa que esta estructura puede jugar roles cruciales en el inicio de la
transcripción reversa y el empaquetamiento de los viriones nuevos. Los bucles o
cabezas de martillo de la estructura secundaria del ARN genómico del VIH se
encuentran en los genes de la proteasa y la transcripción reversa.
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