(Ciencias de Joseleg)(Biología)(Reproducción en los seres vivos)(Reproducción humana)(Introducción)(Historia de vida humana)(Introducción al sistema reproductor)(Regulación hormonal masculina)(Fisiología del sistema reproductor masculino)(Testosterona, masculinidad y reproducción)(La espermatogénesis humana)(Regulación hormonal femenina)(Anatomía del sistema reproductor femenino)(Los estrógenos, la feminidad y la reproducción)(La ovogénesis)(La ovulación y el cuerpo lúteo)(El ciclo menstrual)(El coito efectivo y el viaje de los espermatozoides)(De la fecundación a la implantación)(Gastrulación y formación de los discos embrionarios)(Los sacos embrionarios)(Destinos del disco trilaminar)(Gemelos y las membranas fetales)(Desarrollo fetal y embarazo)(Referencias bibliográficas)(Versión documento word)
El sistema reproductor masculino se encuentra íntimamente ligado al sistema endocrino, por lo que gran parte de su fisiología está regulado por hormonas y neutrotransmisores que controlan el funcionamiento de tejidos especializados. Aunque la hormona más famosa es sin duda la testosterona, existen otras hormonas involucradas en el proceso, las cuales son de hecho más importantes que la testosterona en el sentido de que la segunda es regulada por estas otras hormonas menos conocidas. Tal vez las hormonas más importantes son: la hormona folículo estimulante “FSH” y la hormona luteinizante “LH” que regulan la actividad en los testículos. LH controla le secreción de testosterona por parte de las células de Leydig, y la FSH controla en sinergia con la testosterona la producción de espermatozoides.
Figura 10. Cascada de regulación hormonal. El inicio y mantenimiento de la etapa fértil está regulada desde
el cerebro con el eje hipotálamo-pituitaria-gonadal igual que en las aves y
otros vertebrados.
Esquema del proceso de regulación hormonal sexual en el
hombre. La señal de arranque es la gonadotropina del hipotálamo GnRH que activa
en cascada otras hormonas que favorecen y mantienen el desarrollo de las
gónadas "flechas verdes" y adicionalmente se producen otras
sustancias que sirven como señal de parada "flechas rojas". El cuerpo
mantiene una homeostasis o equilibrio dinámico de estas sustancias en
condiciones normales.
Las neuronas en el hipotálamo producen la hormona-neurotransmisor llamada liberador de gonadotropina también llamada hormona de liberación luteinizante, en inglés las siglas que la identifican son GnRH y LHRH. Nosotros la identificaremos simplemente como la liberadora de gonadotropinas o gonadotropina del hipotálamo. Se trata de un decapéptido que controla la secreción de la hormona luteinizante “LH” y de la hormona folículoestimulante “FSH”. A pesar de que las neuronas que producen la GnRH pueden estar localizadas en varias partes del cerebro, su mayor concentración se encuentra en la parte media-basal del hipotálamo, en la región del infundíbulo y del núcleo arqueado. Debido a que la liberadora de gonadotropinas “GnRH” es una hormona maestra “regula la actividad de otras hormonas en cascada” su alteración puede conllevar a anormalidades muy fuertes en el fenotipo de los hombres.
Figura 11. Hipotálamo y pituitaria.
Figura 12. Circulación hormonal. El hipotálamo y la pituitaria son glándulas endocrinas, que
vierten sus señales químicas llamadas hormonas a la sangre, esta las lleva a
los órganos con receptores apropiados para generar sus efectos.
Todo el inicio de la sexualidad se encuentra confinado en el cerebro, el arranque va en (neutro) liberador de gonadotropinas y (primera) activación de la pituitaria para liberar las hormonas luteinizante y folículoestimulante. La hormona liberadora de gonadotropinas ingresa al sistema de circulación porta de la pituitaria hipotalámica y se une a los receptores de las membranas plasmáticas de las células pituitarias, lo cual resulta en la síntesis y liberación de las hormonas luteinizante “LH” y folículoestimulante “FSH”.
Figura 13. Síndrome de Kallman. Niño de 15 años afectado por el síndrome de Kallman. Este síndrome es genético y puede ser
recesivo autosómico o recesivo ligado al sexo, se caracteriza por
hipogonadismo, no desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y pérdida
del sentido del olfato.
La comunicación entre las dos glándulas se da por un sistema
circulatorio porta tan fino que no es posible de mostrar con nuestra
herramienta de Biodigital body. Muchos factores influyen de manera sinérgica en
la producción de la hormona liberadora de gonadotropinas “GnRH” y en cascada al
desarrollo y regulación de la actividad del sistema reproductivo masculino. Por
ejemplo, cambios en la edad, los niveles de estrés y el estado hormonal
general. Adicionalmente varias enfermedades pueden conllevar a la secreción
deficiente de la liberadora de gonadotropinas. En pacientes con
hipopituitarismo se produce poco o nada gonadotropina, lo que conlleva a un
corte de las reacciones en cascada que permiten el desarrollo del sistema
reproductor masculino, y en consecuencia la falta de desarrollo de los
caracteres masculinos secundarios.
Los pacientes masculinos que sufren del síndrome de Kallmann
poseen un bajo desarrollo de su sistema reproductor “hipogonadismo” debido a
errores en la secreción de la hormona luteinizante y folículo estimulante
debido a fallas embriológicas en el desarrollo de su sistema nervioso. Las
células que se encargan de la producción de la gonadotropina no migran desde su
región de nacimiento en el bulbo olfatorio. Estos pacientes no poseen una
fuente lo bastante grande de gonadotropina para mantener activa la producción
de las hormonas luteinizante y folículo estimulante. En resumen, para que el
desarrollo sexual en el hombre de inicio es fundamental que se dé una cascada
hormonal, si cualquiera de los eslabones falla se genera un hipogonadismo.
Como se mencionó anteriormente, las hormonas luteinizante y
folículo estimulante son producidas en la región anterior de la pituitaria y se
encargan de regular el inicio y mantenimiento de la función testicular, tanto
en lo referente a la secreción de testosterona como en la producción de
espermatozoides viables. Existen tres tipos de tejidos que pueden segregar la
hormona luteinizante, la hormona folículo estimulante o ambas de forma
simultánea: Los gonadotrofos, las células de Leydig y las células de Sertoli.
Los gonadotrofos contienen los genes expresables de las dos hormonas y la
hormona liberadora de gonadotrofinas puede inducir la secreción de las dos
hormonas de forma simultánea en la pituitaria. Adicionalmente los receptores
que activan la producción de las hormonas luteinizante y folículo estimulante
son el mismo que se activa con gonadotrofina, lo cual implica no solo un efecto
de cascada, sino también de amplificación de la señal para el inicio del
desarrollo sexual.
Dos genes diferentes que cumplen una función semejante deben
tener una estructura semejante. Las hormonas luteinizante y folículo
estimulante están compuestas por dos subunidades denominadas cadena alfa y
cadena beta-. Ambas cadenas poseen un tamaño aproximado de 15KDa. La subunidad
alfa es la misma, pero se diferencian por la subunidad beta. Cada una de las
hormonas es modificada en el aparato de Golgi, en este caso son glicosiladas
para mejorar su estabilidad, o lo que es lo mismo, para amplificar su vida
media antes de ser degradadas.
Uno de los temas más comunes cuando se estudian los
mecanismos de transferencia y percepción de señales desde el exterior de una
célula es el hecho de que mucho de la maquinaria molecular parece reciclarse
para distintas funciones. Uno de esos mecanismos moleculares son las proteínas
G, las cuales están compuestas por una serie de dominios transmembranales. Uno
de los dominios es externo, y es un receptor específico para el tipo de señal
que va a activar a la proteína G. El otro dominio importante se encuentra al
interior de la célula y es un efector.
Cuando el receptor es activado por una señal física o la
unión a un agente químico específico, la proteína altera su forma y hace que el
efector al interior de la célula se active, iniciando una reacción en cascada
que puede generar otras reacciones al exterior de la célula, o por el contrario
puede transducir una señal al genoma donde este será activado o desactivado
epigenéticamente.
Las hormonas luteinizante y folículo estimulante son segregadas al torrente sanguíneo, cuando llegan a sus tejidos blancos deben pegarse a los receptores específicos. Para la hormona luteinizante se trata de los receptores de las células se Leydig, y para la hormona folículo estimulante se trata de las células de Sertoli. La activación de la hormona luteinizante y de la hormona folículo estimulante en estas células incrementa la proporción de cAMP “adenocin monofosfato cíclico” un intermediario clave en la regulación genética universal. Los dos receptores están unidos a proteínas G y a una adenulil ciclasa que se encarga de producir cAMP a partir de ATP con una consecuente pérdida de energía. Para todos los efectos prácticos, la función intracelular queda en manos del efecto del cAMP sobre otras proteínas.
Figura 14. GPCR Receptor acoplado a proteínas G (YouTube).
Figura 15. Ciclos hormonales en
el hombre.
El cAMP se une a la quinasa A “PKA por ssus siglas en
inglés” la cual activa la trascripción de proteínas que actúan como reguladores
maestros, o más formalmente factores de transcripción que estimulan la
activación de más genes en cascada. En este caso los factores producidos se
denominan factor 1 esteroidogénico “SF-1 por sus siglas en inglés” y proteína
de respuesta a la unión del AMP cíclico “CREB por sus siglas en inglés”. Estos
factores activan la región promotora de los genes para las enzimas que producen
esteroides “la testosterona se forma a partir de esteroides” en las células de
Leydig.
Los eventos al interior de las células de Leydig son
similares a la transducción de la señal ocurridos en las células de Sertoli,
sin embargo, una de las diferencias es que el producto final no es testosterona
sino estradiol otro derivado del colesterol. Los testículos convierten la
testosterona y otros andrógenos a estradiol por un proceso de aromatización,
aunque la producción de estradiol es baja en los hombres. Otra función
principal de los testículos es la producción de espermatozoides viables, y las
células que se encargan de guiar ese desarrollo son las células de Sertoli,
claro, solo si están estimuladas por la hormona folículo estimulante y por
testosterona.
La gonadotrofina del hipotálamo es segregada en un patrón
rítmico en el sistema circulatorio porta del hipotálamo. Este patrón rítmico es
necesario para la regulación de los testículos, ya que cambios de ritmo
conllevan a la producción diferencial de la hormona luteinizante y la hormona
folículo estimulante. De hecho, se ha demostrado que al igual que sucede con
los receptores para os agentes activos de sustancias adictivas, una exposición
continua a la hormona liberadora de gonadotrofinas conlleva a una
desensibilización de los receptores de gonadotrofina en las células de Leydig y
de Sertoli, lo cual en consecuencia conlleva a un hipogonadismo. El patrón
pulsante de la gonadotrofina del hipotálamo sirve como un mecanismo de control,
fisiológico para la producción de las hormonas luteinizante y folículo
estimulante. La administración de gonadotrofina hipotalámica de forma
inapropiada conlleva al decrecimiento en las concentraciones de las hormonas
luteinizante y folículo estimulante.
La mayor parte de la evidencia de la función pulsante de la
hormona liberadora de gonadotrofinas ha sido recolectada en modelos biológicos
mamíferos como ratones y primates debido a que la hormona liberadora de
gonadotrofinas debe ser medida en sistema circulatorio porta del hipotálamo, y
esa es un área muy difícil de acceder en los seres humanos. Algunos estudios
han encontrado que los pulsos de la gonadotrofina humana están sincronizados
con pulsos de la hormona luteinizante en suero, lo cual ha permitido una
estimación de la gonadotrofina de forma indirecta. Esta correlación no ha
podido establecerse con la hormona folículo estimulante. Numerosos estudios que
intentan medir los radios se secreción de la hormona luteinizante y folículo
estimulante en sangre periférica han sido realizados, y han procedido
información importante sobre la importancia de estas dos hormonas y de la
gonadotrofina del hipotálamo en la función testicular, pero la relación exacta
entre los pulsos de la gonadotrofina y la acción de las hormonas Luteinizante y
folículo estimulante se desconoce en los seres humanos.
Si se supone que la gonadotrofina activa la producción de la
hormona folículo estimulante, ¿porque sus patrones no están acoplados? Estudios
realizados en hombres hipogonádicos “eunucos biológicos” exhiben bajos niveles
de la hormona luteinizante de forma constante, es decir una ausencia del patrón
pulsante inducido por la gonadotrofina del hipotálamo.
Pulsos de la hormona liberadora de gonadotropinas "GnRH
en verde", la hormona luteinizante "LH en amarillo" y la hormona
folículoestimulante "FSH en rosa". La administración pulsante por
inyección de hormona liberadora de gonadotrofinas restaura los patrones normales
de la hormona luteinizante y folículo estimulante, así como la producción de
esperma. Lo anterior implica que la correlación es real, pero es más difícil de
medir en la hormona folículo estimulante debido a que su vida media es mucho
más amplia, de forma tal que resulta más difícil correlacionar sus picos de
actividad en suero que con la hormona luteinizante.
¿Qué es lo que causa el patrón pulsante de las neuronas del
hipotálamo productoras de hormona liberadora de gonadotrofina? El desarrollo de
ratones con genes asociados a la fluorescencia en verde ha revelado mucho de la
actividad de regulación de los promotores del gen de la hormona liberadora de
gonadotrofinas. La mayoría, pero no todas las neuronas productoras de
gonadotrofina muestran un patrón eléctrico pulsante. Una pregunta que aún
permanece en el campo es cuál es la causa exacta del patrón pulsante, pero
algunas aproximaciones han sido realizadas. Estudios en los que se han
dispuesto clones de neuronas productoras de gonadotrofina aisladas de su
contexto celular han demostrado que estas mantienen su patrón de producción
rítmico, lo cual implica necesariamente que el mecanismo de estímulo basal es
intrínseco a la célula como si se tratara de un metrónomo.
El hecho que el mecanismo de ritmo basal sea interno a la
neurona no implica que esta no pueda ser alterada por señales externas.
Evidencia diversa sugiere la existencia de un regulador del ritmo de secreción
de la gonadotrofina en el hipotálamo tiene una función capital en la producción
de gonadotrofina. El mecanismo de acción general de este regulador maestro es
la retroalimentación negativa, en esta regulación la producción de la sustancia
induce a la disminución en su propia producción mediante una reacción en
cascada. Muchas de las sustancias al final de la cada de producción hormonal
son retroalimentadores negativos como la testosterona.
Tanto la testosterona como el estradiol “producido a partir
de la testosterona” son retroalimentadores negativos para su propia producción.
Su mecanismo de acción es simplemente hacer más lento el ritmo de producción de
la hormona liberadora de gonadotrofinas en el cerebro. Otros estudios sugieren
que también puede retroalimentar negativamente la producción de la hormona
luteinizante como un segundo freno. Adicionalmente otros esteroides
intermediaros entre la testosterona y el estradiol funcionan como
retroalimentadores negativos, lo que sugiere que la testosterona no necesita
ser convertida a estradiol para ejercer su efecto complete como paralizante de
su propia producción.
Como se mencionó anteriormente, las neuronas del hipotálamo
poseen la llave maestra de la sexualidad y es la hormona liberadora de
gonadotrofinas también conocida por sus siglas en inglés como GnRH. Sin esta
hormona te castras químicamente. La hormona liberadora de gonadotrofinas es
producida en un patrón rítmico que es regulado por un mecanismo basal interno y
por un freno externo que se activa por retroalimentación negativa. La
gonadotrofina produce hormonas que conllevan a la producción de las sustancias
androgénicas. Las sustancias androgénicas generan la masculinidad “entre otras,
incremento en la masa muscular” así como la producción de espermatozoides. Sin
embargo, esas mismas sustancias androgénicas activan el freno maestro
disminuyendo la producción de gonadotrofina.
La testosterona, el estradiol la inhibina, la activina y la
folistatina son las principales hormonas testiculares que regulan la liberación
de gonadotrofinas, desde la hormona liberadora de gonadotrofinas hasta las
hormonas luteinizante y folículoestimulante.
Generalmente la testosterona, la inhibina y el estradiol reducen la
producción de la hormona luteinizante y folículo estimulante en el hombre. La
activina estimula la producción de la hormona folículo estimulante mientras que
la folastatina realiza lo opuesto. La testosterona inhibe la producción de la
hormona luteinizante por la activación del freno neuronal que impide la
producción de la gonadotrofina del hipotálamo, y por un segundo mecanismo,
disminuyendo la sensibilidad de los receptores de gonadotrofina del hipotálamo.
El estradiol que se forma a partir de la testosterona por un
mecanismo de aromatización también posee un efecto inhibidor en la producción
de la gonadotrofina del hipotálamo. Aunque una administración aguda de
testosterona no afecta los patrones rítmicos de la hormona liberadora de
gonadotrofinas, su administración constante reduce de forma significativa la
actividad de las neuronas productoras de gonadotrofina del hipotálamo. Bajo
este orden de ideas, la administración de testosterona genera una castración
química en el cerebro que es solapada por la administración externa, pero si
esta segunda fuente es cortada de golpe, el individuo quedará bajo un efectivo
estado de castración química, ya que sin gonadotrofina no hay testosterona
propia y tampoco espermatozoides.
La remoción de los testículos resulta en un incremento de
los niveles en sangre de la hormona luteinizante y folículoestimulante ya que
se pierden los mecanismos de retroalimentación negativa. Las terapias de
reemplazo externa por administración de niveles fisiológicos de testosterona
restauran los niveles de hormona luteinizante pero no corrigen completamente
las cantidades de la hormona folículoestimulante. Esta observación conllevó a
la búsqueda de la sustancia que debía servir como freno específico de la
hormona folículo estimulante. La búsqueda fue exitosa cuando se logró aislar la
inhibina del fluido seminal.
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