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I y meiosis II) (Importancia
de la recombinación genética) (No
disyunción durante la meiosis) (Referencias
bibliográficas)
La apoptosis o muerte celular programada, es un fenómeno natural de las células, en las cuales se desencadenan una serie de eventos fijos que terminan con la muerte de la célula. Por La muerte por apoptosis no tiene nada de accidental o de aleatorio que se caracteriza por un colapso del volumen de la célula y su núcleo sobre sí misma, la perdida de adhesión a las células vecinales, la formación de burbujas en la superficie celular, la disección de la cromatina y el rápido reciclado de los restos celulares por los macrófagos fagocitados.
Debido a que es un
proceso seguro y ordenado, la apoptosis puede ser comparada con una implosión
controlada de un edificio usando explosivos puestos de manera muy precisa para
que los restos no afecten a las construcciones vecinales. ¿Por qué nuestro
cuerpo posee células no deseadas? ¿Dónde encontramos células que sean blancos
de esta eliminación controlada? La respuesta corta es en todas partes. Se ha
estimado que E10-E1 células en el cuerpo humano mueren cada día solo por
apoptosis. Por ejemplo, la apoptosis está involucrada en la eliminación de
células que han sufrido daños genéticos irreparables. Esto es importante porque
los daños en la información genética pueden resultar en una replicación celular
no regulada, y por lo tanto en el desarrollo de cáncer.
(YouTube) Vías de la apoptosis
Durante el
desarrollo embrionario, las neuronas crecen fuera del sistema nervioso central
para inervar órganos que se encuentran en la periferia del cuerpo. Usualmente
muchas más neuronas crecen fuera de los lugares donde son necesarias para una
inervación normal. Las neuronas que llegan a su sitio blanco reciben la orden
hormonal de seguir con vida. Las neuronas que fallan en encontrar el tejido a
donde deben ir no reciben la señal de supervivencia, y son eliminadas
finalmente por apoptosis.
Los linfocitos Y
son células del sistema inmune que reconocen células anormales que han sido
infectadas por patógenos intracelulares como los virus. Estas células se
reconocen mediante un sistema de proteínas llamado sistema de
histocompatibilidad tipo II, el cual señala sobre la superficie de la célula
infectada que sucede algo anormal en su interior. Los linfocitos T a su vez
poseen una serie de receptores específicos en sus membranas que encajan con
estas señales de alarma. Una vez se ha identificado a la célula anormal
mediante el reconocimiento, los linfocitos T estimulan la producción de
proteínas que estimulan la muerte celular de la célula anormal y todo el tejido
adyacente.
Durante el
desarrollo embrionario, los linfocitos T son producidos con propiedades
diversas, algunos pueden reconocer las células del propio cuerpo, lo cual
podría genera que el sistema inmune ataque los tejidos del mismo cuerpo
desencadenando necrosis y la muerte. Estos linfocitos peligrosos son eliminados
por medio de la apoptosis. Finalmente, la apoptosis parece estar involucrada en
enfermedades neurodegenerativas graves como el Alzheimer, el Parkinson y la
enfermedad de Huntington. La eliminación de neuronas esenciales por la
progresión de la enfermedad genera perdida de la memoria y disminución de la
coordinación muscular. Estos ejemplos muestran como la apoptosis es importante
en el mantenimiento de la homeostasis en los organismos multicelulares y que la
falla en la regulación de la apoptosis puede degenerar en serios daños para el
organismo.
El termino
apoptosis fue acuñado en 1972 por John Kerr, Andrew Wyllie y A. R. Currie de la
universidad de Aberdeen en escocia, en un artículo paradigmático donde se
describieron por vez primera los eventos coordinados de ocurren dentro de la
muerte celular programada de una amplia gama de células. Los primeros vistazos moleculares de la
apoptosis fueron revelados mediante estudios en el gusano nematodo
Caenorhabditis elegans, cuyas células están numeradas y trazadas con absoluta
precisión desde el cigoto y a través de todas las fases del desarrollo
embrionario (Cotter, 2009; Granville, Carthy, Hunt, & McManus, 1998;
Kerr, Wyllie, & Currie, 1972; Reynolds, 2014; Yang & Goping, 2013).
De las 1090 células producidas durante el desarrollo de este gusano 131 son normalmente eliminadas por medio de la apoptosis. En 1986 Robert Horvitz y sus colegas del Instituto de Tecnología de Massachisetts descubrieron gusanos con una mutación en el gen CED-3 que genera un desarrollo embrionario carente de apoptosis. Este descubrimiento sugiere que el producto del gen CED-3 juega un papel crucial en el proceso de apoptosis en este organismo. Una vez que un gen ha sido identificado en un modelo biológico, los investigadores buscan sus homólogos en otros organismos como los mamíferos y el ser humano (Ellis & Horvitz, 1986; Horvitz, 1999).
Figura 7. En el modelo anterior podemos ver a la Caspasa-3 esta es la proteína
dispensadora de muerte, pues ejecuta numerosos cortes en proteínas diferentes
que desencadenan en el suicidio celular, este es un modelo basado en
cristalografia.
La identificación
de CED-3 en los nemátodos conllevó al descubrimiento no a uno, sino a una
familia de proteínas en los mamíferos que son actualmente denominadas caspasas.
Las caspasas son un grupo de proteasas de cisteína que son activadas en un
estado bastante temprano de la apoptosis y que son responsables por gatillar la
mayoría, sino es que todos los cambios observados durante la muerte celular
programada. Específicamente la caspasa que ejecuta los "cortes de
muerte" es la caspasa-3 y su activación representa el punto de convergencia
de las rutas de apoptosis.
Las caspasas logran
este evento mediante el corte de un grupo de proteínas esenciales "cortes
de muerte". Dentro de los blancos de la caspasa-3 se encuentran:
·
Más de
una docena de quinasas, incluyendo la quinasa de adhesión focal (FAK), PKB, PKC
y raf1. La inactivación de por ejemplo FAK afectaría la adhesión conllevando a
la separación de la célula en apoptosis del resto de sus vecinos.
·
Láminas,
estas proteínas mantienen la cohesión de la membrana nuclear, el corte de estas
proteínas conlleva al desensamble de la lámina y el colapso del núcleo.
·
Proteínas
del cito-esqueleto, el corte del andamiaje de la célula conlleva a un colapso
generalizado de la forma de la célula.
·
La
caspasa activa a una endonucleasa de manera similar a como ocurre con las
proteasas de serina, esta endonucleasa (CAD) corta el ADN en fragmentos de modo
tal que sea irreparable.
Los estudios
recientes se han enfocado en los eventos que conllevan a la activación del
programa de suicidio celular. La apoptosis puede ser activada por estímulos
internos como anormalidades en el ADN; o por estímulos externos, como ciertas
citoquinas (proteínas segregadas por células del sistema inmune). Por ejemplo,
las células del epitelio de la próstata se vuelven apoptóticas cuando son
privadas de la testosterona. Esta es la razón por la cual el cáncer de próstata
que ha invadido a otros tejidos es generalmente atacado con drogas que
intervienen con la producción de testosterona. Algunos estudios indican que los
estímulos externos que activan a la apoptosis mediante una ruta de señalación
llamada ruta extrínseca, la cual se distingue de los estímulos internos de la
ruta intrínseca.
En este caso el
estímulo apoptótico es transportado por un mensajero extracelular llamado
factor de necrosis tumoral (TNF) el cual es célebre por su habilidad para
inducir a las células de tumores cancerígenos a suicidarse en masa. El factor
de necrosis tumoral es producido por ciertas células del sistema inmune en
respuesta a diversas condiciones como la exposición a radiación ionizante, la
elevación de la temperatura, infecciones virales, agentes químicos tóxicos
tales como los que se emplean en la quimioterapia contra el cáncer.
Todo mensajero en
los seres vivos requiere de una proteína integral de la membrana que funge como
su receptor especifico, en este caso existe no una, sino toda una familia de
proteínas llamada “receptores de muerte” llamada formalmente TNFR. La evidencia
indica que los receptores de muerte TNFR están presentes en la membrana como un
trímero pre-ensamblado. El dominio citoplasmático de cada subunidad de TNFR
contiene un segmento de unos 70 aminoácidos llamados “dominio de muerte” que
median en las interacciones entre proteínas.
Cuando el mensajero
TNF se une al receptor TNFR se produce un cambio conformacional en los dominios
de muerte en el citoplasma celular, el cual conlleva al reclutamiento de cierto
tipo de proteínas llamadas FADD. Estas proteínas llamadas FADD reclutan una
segunda serie de proteínas pro-caspasas debido a que son precursores inactivos
de la caspasa. La caspasa funciona de manera muy similar a los factores de
coagulación al ser una proteasa que se encuentra inactiva normalmente, y que
para activarse debe ser cortada debido a la presencia de un segmento inhibidor
en su región activa, pero se diferencia de las proteasas de serina en que
además de un corte debe fucionarse con otra procaspasa. En resumen, el receptor
con las FADD que son como dedos separa una parte de cada pro-caspasa y luego une
lo que ceda para formar la caspasa-8.
Sin embargo, a
diferencia de la gran mayoría de las pro-enzimas líticas, las pro-caspasas
exhiben ciertos niveles proteolíticos remanentes. De hecho en ocasiones esta
actividad remanente puede causar que dos caspasas puedan activarse una a otra
generando reacciones en cadena no controladas. En cualquier caso, la enzima
final madura llamada caspasa-8 contiene cuatro cadenas de polipéptidos,
derivadas de dos precursores pro-caspasa. La activación de la caspasa-8 es similar
a la activación de los efectores mediante la hormona de factor de crecimiento.
La caspasa-8 como se ha mencionado antes es una proteína lítica pero que activa
a la procaspasa-3, el resultado es la caspasa-3 que corta en una diversa
cantidad de proteínas celulares, pero que también causa la activación de otras
pro-caspasas lo que la convierte en el “ejecutor de muerte” de la apoptosis.
Mediante estímulos
internos como el daño genético irreparable, la falta de oxígeno,
concentraciones extremadamente altas de ion calcio (II), infecciones virales,
estrés oxidativo elevado (producción de grandes cantidades de especies químicas
oxidantes) activan la apoptosis por medio de la ruta intrínseca. La activación
de la ruta intrínseca es regulada por miembros de la familia de proteínas
Bcl-2, la cual se caracteriza por la presencia de uno o más dominios BH, en
general también se las conoce como reguladores de la apoptosis. Los miembros de
la familia Bcl-2 pueden ser divididos en dos grupos:
1- Miembros
pro-apoptóticos que estimulan la apoptosis como Bax y Bak.
2- Miembros
anti-apoptóticos que protegen a la célula de la apoptosis como Bcl-xl; Bcl-w y
Bcl-2.
En cualquier caso,
la diversidad de proteínas es amplia, y en términos generales estas pueden ejercer
su efecto de inducción de la apoptosis por medio de dos mecanismos, dependiendo
de las proteínas particulares involucradas. En algunos casos aparentemente la
apoptosis se promueve mediante la inhibición de los miembros anti-apoptóticos
de la case Bcl-2, mientras que en otros casos aparentemente la apoptosis es
promovida mediante la activación de los miembros apoptóticos de la clase Bcl-2.
En cualquiera de
los casos, son las proteínas con dominios BH3 las que son determinantes en el
destino de la célula. En una célula sana las proteínas de do minios BH3 están
ausentes o fuertemente inhibidas, y los miembros anti-apoptóticos son capaces
de regular a los miembros apoptóticos. El mecanismo exacto aún se encuentra
bajo mucho debate, en cualquier caso, lo que sucede es un rompimiento de este
equilibrio, que induce a que las proteínas Bax y/o Bak cambien conformacionalmente
haciéndose hidrófobas e insertándose en la membrana, una vez allí se
polimerizan formando canales iónicos que permeabilizan la membrana externa de
la mitocondria.
Una vez allí, la
permeabilidad de la membrana mitocondrial a proteínas de esta se incrementa,
liberándose grades cantidades como la citocromo c la cual reside en el espacio
inter-membranal. La permeabilización de la membrana externa de la mitocondria
es reforzada por el incremento en la concentración de iones calcio (II) en el
citoplasma debido a su liberación masiva por el retículo endoplasmático. Casi
todas las moléculas de citocromo c presente en todas las mitocondrias de la célula
pueden ser liberadas de una célula en apoptosis en un periodo tan corto como
cinco minutos. De hecho, es casi como si fuera una toxina o factor de
patogenicidad de un invasor, una vez que el citocromo c es liberado al
citoplasma ya no existe vuelta atrás.
Una vez en el
citoplasma la citocromo c forma un complejo multi-proteico bastante grande
llamado apoptosoma, la cual también agrupa a otras proteínas como la
procaspasa-9. La procaspasa-9 es activada por el proteosoma. La caspasa-9 es
una caspasa de ejecución de muerte, lo cual indica que puede activar a otras
caspasas y realizar también los cortes que causan la apoptosis.
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