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reproductivos femeninos)(Referencias
bibliográficas)
El ciclo de vida del VIH ocurre como en cualquier otro lentivirus. Cabe recordar que, en el caso de los sincitios, el ciclo de vida del VIH no involucre la formación de viriones nuevos, una vez que la célula produce las proteínas y se ensamblan en forma de gp160, esta célula procede a funcionarse con células sanas.
Adhesión del VIH a la célula blanco
Toda
célula que exprese el receptor CD4 y los correceptores CCR5, CXCR4 puede ser
infectada por el VIH, adicionalmente existen otros marcadores que permiten
infecciones menores. De los dos componentes de la gp160, es gp120 la que media
la adhesión con el blanco tanto con CD4 como con el correceptor.
La
infección puede distinguirse en tres tipos:
1- Adhesión, infección y producción eficiente: Linfocitos T
CD4+, células del linaje monocitario –monocitos, macrófagos y dendríticas –y
finalmente las microgliales.
2- Adhesión, infección, sin producción: el VIH es capaz de
ingresar a la célula, pero no produce una infección productiva. Varios tejidos
no inmunitarios pueden ser infectados por el VIH como musculo liso de la pared
arterial, neuronas, hepatocitos y algunas células epiteliales especializadas.
3- Adhesión sin infección: el VIH se queda pegado a la
superficie de la célula y es transmitido de una célula a otra por medio de
sinapsis viral. Ejemplos de esto es presentado por los linfocitos B.
La
interacción de gp120 con CD4+ induce un cambio conformacional en ambas, lo cual
permite que gp120 adquiera la forma y la posición para interactuar con los
correceptores CCR5 y CXCR4. Una vez que se da la interacción con el
correceptor, la sección gp41 de gp160 cambia de forma atrayendo la membrana
viral a la membrana celular.
Si el
correceptor de acoplado es CXCR4 el proceso de fusión de las dos membranas de
acelera, lo cual contribuye al fenotipo de las cepas X4, es decir cepas de
cinética de infección alta. Una vez suficientemente cerca, las membranas se
fusionan espontáneamente liberando el VIH en el citoplasma celular.
La
cápside pierde estabilidad una vez ha ingresado al citoplasma, desintegrándose
de forma espontánea debido a una relación de equilibrio químico, liberando el
complejo de trascripción. Las condiciones citoplasmáticas impiden la formación
de cápsides y nucleocápsides, ya sean nuevas o viejas. El complejo de
trascripción viene por duplicado debido a que cada virión almacena dos cadenas
con los mismos loci, condiciones que es conocida cono pseudidiploidía. Este
estado permite crear viriones haploides y diploides que contribuyen a su
variabilidad.
El
complejo de transcripción es una entidad compuesta no solo por ARN y la
transcriptasa reversa, sino también por las proteínas de la cápside,
nucelocápside, integrasa y Vpr. La pérdida de estabilidad de la cápside está
vinculada al inicio de la transcripción reversa, debido a que una proteína de
la cápside interna se encuentra presente en el complejo de transcripción.
La
transcripción reversa inicia con la síntesis de la cadena de ADN de sentido
negativo, simultáneamente el complejo de transcripción destruye la cadena de
ARN de sentido positivo menos algunas secciones que sirven como cebadores.
Posteriormente, da inicio a la síntesis de la cadena complementaria de ADN
mediante los cebadores de ARN y un cebador que venía integrado en el complejo
de transcripción. La síntesis de la cadena positiva y complementaria del ADN es
llevada a cabo también por la transcriptasa reversa, esto gracias a un segundo
dominio que funciona como polimerasa.
Esta es
la razón por la cual la transcriptasa reversa tiende a cometer tantos errores
mutacionales. Una polimerasa normal tiene el dominio de copia en base a ADN y
el segundo dominio de corrección; mientras que la transcriptasa reversa posee
dos dominios para copiar en base a ADN o ARN pero carece del dominio de
corrección. Finalmente, la cadenadoble de ADN viran es transferida al interior
del núcleo.
El VIH
es un virus latente, es decir un virus capaz de integrarse al genoma de la
célula blanco, convirtiéndose en parte permanente de esta y de sus
descendientes. Después de 72 horas después de que el VIH ha infectado la
célula, su ADN ya hace parte del genoma de la célula blanco. La integración
está mediada gracias al complejo de transcripción, especialmente a la proteína
integrada. Una vez el ADN viral se ha integrado al genoma pasa a denominarse
provirus.
El
provirus es una estructura cuasi-inmune al ataque el sistema inmune, esto es
porque a pesar de que existen anticuerpos capases de distinguir algunas
secuencias del ADN, es poco probable que posean la especialización necesaria
para distinguir una molécula tan grande, y la razón más importante, los
anticuerpos están a fuera de la célula y el provirus está en el interior del
núcleo.
La
única forma de que el sistema inmune detecte que algo pasa, es que el provirus
empiece a enviar ARN mensajeros que generan proteínas virales, las cuales
pueden ser capturadas por el complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I.
En este caso, los linfocitos T CD8+ realizan su función citotóxica eliminando
la célula infectada. Por el contrario, si el provirus se queda inactivo, el
linfocito puede seguir viviendo por un largo periodo sin que el sistema inmune
o los antirretrovirales puedan afectar al provirus en su interior.
Debido a que varios loci de los genes del VIH se superponen
–están ubicados en las mismas secuencias de ADN – la producción de ARN
mensajero debe pasar por maduración, lo cual permite la formación de diferentes
ARN mensajeros maduros. Este mecanismo es denominado splicing diferencial y
splicing alternativo. Los ribosomas captan los ARN mensajeros como propios y
sintetizan las proteínas virales en su forma inactiva, a la espera de la
síntesis de la proteasa que las activarán una vez los ARN virales sintetizados a partir del ADN del provirus.
Cabe anotar dos detalles. El primero es que para que el virus
pueda realizar una infección productiva efectiva, a parte de los ARN mensajeros
enviados al ribosoma, también se generan nuevos ARN genómicos que son exportados
del núcleo como si fueran mensajeros, pero en lugar de ser capturados por el
ribosoma, se asocian a proteínas virales. Las proteínas virales se sintetizan
originalmente en segmentos multiprotéicos que viajan a la membrana externa de
la célula junto con el ARN genómico a la espera de que se acumulen suficientes.
Esta es la etapa más vulnerable del VIH al sistema inmune ya que las proteínas
gp160 pueden inducir el ataque de los linfocitos citotóxicos.
Cuando la cantidad suficiente de proteínas virales se
acumulan en la membrana junto con dos segmentos de ADN genómico viral, las
interacciones moleculares como las fuerzas de Van der Waals provoca que las
proteínas se agrupen entorno al material genético y simultáneamente la membrana
de la célula realiza una gemación. La gema o virión inmaduro posee aun sus
proteínas desorganizadas, por lo que estos viriones no se encuentran activos.
En este contexto, la proteasa corta las poli-proteínas, en este punto las proteínas
de la cápside un al nucleocápside liberadas se organizan espontáneamente
conformando finalmente el virión maduro e infectivo con una transcriptasa
activa.
La dispersión viral puede lograrse por tres mecanismos. El
primero es mediante la liberación de viriones en la fase líquida de la matriz
intracelular, en cuyo caso encontraran a sus blancos por azar. El segundo
proceso involucra transformar al linfocito infectado como un enorme vector.
Esto se debe a que, en la etapa final de la infección, la membrana del
linfocito se tapiza con el complejo gp41/gp160, el cual es el que le permite al
virus pegarse a un linfocito. De este modo el linfocito infectado se pega a un
linfocito sano creando un linfocito infectado más grande que producirá más viriones.
Este nuevo linfocito polinucleado llamado sincitio no se muere debido a que el
VIH bloquea la apoptosis celular. Este proceso es útil cuando el VIH alcanza
los ganglios linfáticos, donde las células linfáticas monstruo puede generarse
fácilmente dado que los linfocitos se encuentran cercanamente empaquetados.
El segundo mecanismo también reside en las proteínas que se
insertan en la membrana del linfocito infectado y que ayudan a formar la
sinapsis viral que mencionamos anteriormente. El segundo mecanismo se aprovecha
de la burocracia del sistema inmune. Cuando las células inmunes se comunican
entre sí la presencia de una infección, lo hacen presentando proteínas virales
entre sí, ya sea para iniciar procesos de liberación de anticuerpos o para iniciar
procesos inflamatorios. Muchos virus buscan evitar tal detección, pero el VIH
lo que busca es hacerse visible, de modo tal que nuevos linfocitos y otras
células del sistema inmune vulnerables se acerquen a las células infectadas.
Para que el mecanismo sincitial sea efectivo el VIH debe
alcanzar regiones con alta concentración de linfocitos, el primer blanco es el
epitelio gastrointestinal, generando una gastroenteritis temprana, y
posteriormente los nódulos linfáticos, generando la típica linfadenopatía.
Como
veremos en capítulos posteriores, el proceso de terapia combinatoria de
antirretrovirales TARGA se ha convertido en el proceso estandarizado para el
tratamiento de la infección por VIH, sin embargo, la habilidad del virus del
VIH para persistir en el cuerpo a pesar
de la presencia de medicamentos que efectivamente inhiben pasos clave de su
ciclo de vida (Pierson,
McArthur, & Siliciano, 2000). Este éxito y fracaso
simultáneo de la terapia TARGA contra el VIH-1 ha generado gran interés en la
comunidad científica por investigar los mecanismos por los cuales el VIH logra
persistir por largos periodos de tiempo, y de hecho se ha logrado determinar
algunas rutas de sobrevivencia a las cuales llamaremos reservorios (Pierson
et al., 2000).
La
producción viral en los individuos infectados es un proceso dinámico que
involucra rondas de producción continua de nuevos viriones infectantes, incluso
en la etapa de latencia. Y aunque el blanco principal son los linfocitos T CD4
activos también involucra a otros linajes celulares. Se ha vuelto bastante
claro que la terapia TARGA se enfoca demasiado en el proceso “activo” de la
infección por VIH que involucra específicamente a los linfocitos T CD4 activos,
después de todo eso es lo que genera a largo plazo la etapa de SIDA, sin
embargo bloquear el ciclo de vida del VIH es de poca utilidad en linajes
celulares vulnerables, pero que no se encuentran activos como las células
gliales (Pierson
et al., 2000).
Sin
embargo, un nuevo mecanismo ha sido reportado, el cual involucra el malicioso
secuestro de otro de los procesos basales del sistema inmune. Cuando los
linfocitos T CD4 son activados en el momento en que se les presenta un antígeno
extraño pueden tomar dos rutas, la primera es la activa que conlleva a la
proliferación y la generación de una respuesta inmune. Algunos de los
linfocitos T CD4 activos generados por esta proliferación se desactivan
parcialmente, conviert9iendose en células de memoria del sistema inmune (Pierson
et al., 2000).
Este
proceso es útil ya que durante la proliferación se da un proceso de evolución
darwiniana conocido como hipermutación somática, que aumenta la sensibilidad
del individuo a infecciones posteriores, mejorando su inmunidad. El problema es
que el VIH infecta a estos linfocitos T CD4 de memoria, los cuales al
permanecer desactivados no generan ciclos de infección activos. Los
antirestrovirales solo pueden bloquear el ciclo vital del virus mientras que se
encuentra activo, por lo que estas células de memoria infectadas pasan de ser
percibidas por los antiretrovirales (Pierson
et al., 2000).
Mientras que un ciclo de vida en un linfocito T CD4 activo se completa en 1.5 días, en una célula de memoria puede completarse en 44 meses, a esta velocidad de reproducción, el tratamiento TARGA requeriría 60 meses de administración disciplinada para erradicar el virus, y no se está teniendo en cuenta la posible existencia de otros reservorios. Esto conlleva a una ambición poco realista para la erradicación total del VIH-1 del anfitrión (Pierson et al., 2000).
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